2006-2012年美国婴儿流行性脑脊髓膜炎的流行病学分析

摘 要

背景：目前美国脑膜炎球菌病的发病率处于历史最低点，然而，在lt;1岁的婴儿中发病率仍然最高。在美国，通过常规使用B型流感嗜血杆菌和肺炎球菌疫苗，脑膜炎奈瑟球菌仍然是幼儿细菌性脑膜炎的重要原因。方法：数据来自2006年至2012年通过活性细菌核心监测进行的脑膜炎奈瑟菌活性，人群和实验室监测。2006年至2010年在监测区域确定的婴儿病例的扩大数据收集表格。结果：美国从2006年至2012年每年发生年龄lt;1岁的婴儿中有113例经文化确诊的脑膜炎球菌病，总发病率为2.74 / 10万婴儿。在这些案件中，估计有6人死亡。血清组B占64％，血清组C占12％，血清组Y占16％。根据扩大的数据收集表格，高比例的婴儿（36/58，62％）有家庭吸烟者，婴儿脑膜炎球菌病例居住的普查区的社会经济地位低于其他活性细菌核心监视地区和整个美国。结论：年轻婴儿脑膜炎球菌疾病的负担仍然最高，血清组B占主导地位。在生命早期提供长期保护的疫苗有可能减少脑膜炎球菌疾病的负担，特别是如果它们提供针对血清群B脑膜炎球菌疾病的保护。

脑膜炎球菌病是一种严重但罕见的传染病。在美国，脑膜炎球菌疾病的发病率自20世纪90年代末发病以来一直呈下降趋势。在所有年龄组和血清组中均观察到下降。[1，2]在2012年，脑膜炎球菌疾病的发生率处于历史低（0.15每100000人）; [3]然而，在lt;1岁的婴儿中发病率仍然最高。[1-3]

婴幼儿的脑膜炎可由多种细菌引起。在lt;2个月的婴儿中，B组链球菌在美国引起大部分病例。4个李斯特菌也见于这个年龄组。对于2至23个月的婴儿和儿童，肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟球菌和流感嗜血杆菌也是细菌性脑膜炎和败血症的重要原因。[4]在美国，常规使用乙型流感嗜血杆菌和b型婴儿和儿童肺炎球菌疫苗，由于这两种病原体引起的发病率已经降低，导致脑膜炎奈瑟氏菌作为美国婴幼儿细菌性脑膜炎最重要的原因之一。[4，5]

本报告描述了美国目前1岁以下婴幼儿脑膜炎球菌疾病的流行病学和负担情况以及向这一易感人群传播的潜在危险因素。这些数据是通报美国未来脑膜炎球菌疫苗接种策略的关键。

1方法

1.1监控

作为活性细菌核心监测（ABCs）的一部分，自2006年1月1日至2012年12月31日，对由脑膜炎奈瑟菌引起的疾病进行了积极的，基于人群和实验室的监测。正如其他地方所描述的，ABCs由美国疾病控制和预防中心（CDC）支持，作为新兴感染计划网络的一部分。[6]监测区域包括加州（3个旧金山湾区县），科罗拉多州（5个丹佛地区县），康涅狄格州（州），佐治亚州（州），马里兰州（州），明尼苏达州（州），新墨西哥州（州），俄勒冈州全州），纽约（罗彻斯特和奥尔巴尼地区15个县），田纳西州（2002 - 2009年11个城市县，2010 - 2012年20个县）。2012年，监测总人数为4280万人，占美国人口的13.6％。在2012年期间，约有53万名lt;1年的婴儿居住在ABC监测区。

一例脑膜炎球菌病定义为在监测区居民的正常无菌部位（如血液或脑脊液[CSF]）分离脑膜炎奈瑟球菌。流行病学和临床信息从医疗记录中抽象出来。疾病的结果是根据患者在出院时的状况而定的; 没有收集关于死亡是否归因于脑膜炎奈瑟氏菌感染的信息。有关评估出院前后遗症和出院后遗症的信息，并不是ABCs常规收集的。定期进行实验室检查，以确定在例行监测中漏检的病例。

以下分层定义被用于对病例的单一综合征进行分类：如果脑膜炎的临床诊断已经进入病人的医疗记录，或者如果从脑脊液中分离出脑膜炎奈瑟氏菌，则将肺炎定义为患有脑膜炎，如果肺炎进入从血液和胸腔积液中分离出患者的病历和脑膜炎奈瑟球菌，从关节液中分离出脑膜炎奈瑟球菌，并从血液中分离出脑膜炎奈瑟球菌并分离菌血症，没有描述局部临床症候群。

1.2扩展数据收集

扩大的病例报告表是在2006年1月1日至2010年12月31日期间针对lt;1岁婴儿脑膜炎球菌病的病例完成的。扩展的病历审查表格包括病史变量（胎龄和体重，先天性异常和基础条件，出院后遗症）和社会历史（母乳喂养史，日托，家庭吸烟状况，母亲和父亲的年龄）。鼓励网站也审查公共卫生调查记录，以改善扩大病例报告表中收集的数据的完整性。有关医疗和社会史变量的附加信息是从病例出生证书和地理编码案例中收集的，以收集案件居住地普查区的社会经济数据。

10个ABCs网站中有8个参与了扩大的图表审查和数据收集（科罗拉多州，乔治亚州的亚特兰大大都会统计区，马里兰州，明尼苏达州，新墨西哥州，纽约州，俄勒冈州和田纳西州）。本研究被确定为非人类研究对象，由CDC人类研究保护办公室免除人类主体的规定。这项研究也被确定为由参与的ABCs监测网站免除人类受试者的监管。这项研究由佐治亚州大都会统计区的机构审查委员会，马里兰州健康与心理卫生局和约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院审查和批准。

1.3实验室方法

在国家公共卫生实验室进行脑膜炎奈瑟球菌的血清群分离，然后将分离物送到疾病预防控制中心进行玻片凝集血清群集和血清群特异性实时聚合酶链反应（real-time PCR）。[7]如果疾病预防控制中心玻片凝集反应或PCR检测证实了国家血清型结果，则该结果被用作最终血清群。如果疾病预防控制中心玻片凝集和PCR均与国家血清群不同，则将CDC结果用作血清群。如果隔离病毒在发送2次后到达疾病预防控制中心后无法生存或污染，则使用州立实验室的结果。

1.4统计分析

发病率是根据美国人口普查数据计算的。按照每年1岁以下婴儿的生命月份的人口分母计算，通过获得美国人口普查的估计数据，每年监测地区的婴儿年龄小于1岁，除以12岁。缺失的种族数据通过使用时序回归插补方法。[8]估计了50个州的病例和死亡人数，规定了种族的标准。对于费率计算，只有在全年收集数据的情况下才包括一个ABCs站点。俄勒冈州报道由于发病率高B群疾病的血清群B的高利率和整体脑膜炎球菌疾病，首先在1994年报道的[9，10]我们利用国家法定传染病监测系统的报告，通过比较俄勒冈州与50个州的发病情况，证实俄勒冈州的克隆爆发并不符合其他州的疾病模式。从2006年到2012年，俄勒冈州通过国家法定传染病监测系统报告了每10万人中脑膜炎球菌病发病率为0.91。其他49个州报告发病率为每10万人0.14至0.53人（CDC，未发表的数据）。因此，通过使用不包括俄勒冈州的发病率，美国人口的发病率被标准化。在俄勒冈州的病例，然后加回到最终的标准化发病率和估计在美国的疾病负担。对于所有其他分析，除非另有说明，所提供的数据包括来自俄勒冈州的病例。[11]每10万人发病率报告。

2.结果

2.1监控

在2006年至2012年期间，监测区域内1岁以下婴儿中发现127例脑膜炎球菌病，年均发病率为3.30 / 10万（范围2.63-4.89）。发病率从康涅狄格州每十万名婴儿1.11起，到俄勒冈州每10万名婴儿10.45起。在俄勒冈州观察到的较高发病率是由其高流行血清型B病引起的; 在俄勒冈州报告的34例婴儿中，有24例（71％）是B群血清，而其他ABCs地区的93例婴儿中58例（62％）。

7名（6％）患者死亡; 5例死亡患有脑膜炎，2例患者发生菌血症。八十八（69％）例是男性。黑人17人（14％），白人94人（74％），西班牙人30人（24％）。中位年龄为5个月（范围11-361天）。有5例（4％）发生于lt;1个月的婴儿。在53例（42％）的病例中，从脑脊液中分离出脑膜炎奈瑟球菌，其中19例在脑脊液和血液培养物中均有生长。其余55例只有血培养（n = 51; 40％）或关节（n == 4; 4％）。在幸存者中，102人（86％）住院; 中位住院时间为7天（范围2-373天）。2月至7月份报告的病例比例最高（n = 82; 65％）。血清群可用于所有分离株：血清群B为82（64％），血清群C为15（12％），血清群Y为21（16％），血清群W为7（6％），非农群为2（2％）。

2006至2011年间，估计美国每年发生1岁以下婴儿的文化确诊脑膜炎球菌病113例，总发病率为2.74 / 10万（表1）。在这些案件中，估计每年有6人死亡。如果在4个月的时间内获得保护，可以用C和Y血清型疫苗预防约23％的婴儿脑膜炎球菌病病例; 一种在4个月大时能抵抗血清群B的疫苗将有可能预防〜37％的婴儿病例。联合的B，C，Y血清型疫苗将有可能在美国预防高达63％的婴儿脑膜炎球菌病病例（图1）。

2.2扩展数据收集

在2006年至2010年期间，82个病例中有81个（99％）完成了扩大的病例报告表格，79个病例（96％）的出生证明数据可用，82个病例的人口普查数据可用参与网站。大多数病例发生在健康的足月儿中。78例有妊娠和出生体重; 平均胎龄38周（范围29-42周），平均出生体重3192克（范围1389-4960克）。据报道，3名婴儿在出生时有先天性畸形或异常情况（胎儿宫内生长受限和药物暴露，先天性巨细胞病毒感染和脊髓脊膜膨出/脊柱裂）。

有关社会历史变量的数据不太完整。在有资料的病例中，41例中有8例（19.5％）有母乳喂养史; 另有11例曾有过母乳喂养史。在出生证明上，有35％的婴儿在出生时接受母乳喂养。据报告，65个病例中有17个（26％）出席日托。高比例（36/58，62％）的家庭吸烟者。平均家庭人数为4人（范围2-14），中位数为2个成人（范围1-9）和2个孩子（范围0-8）。大部分病例（67/75，89％）在出院时没有后遗症。存活的患者中有2例皮肤坏死，3例有癫痫发作，2例有听力损失，另有1例听力筛查失败，但最终的听力学结果不可用。

产妇中位年龄为22.9岁（范围14.0-39.7岁），中位父亲年龄为27.0岁（范围17-54岁）。34％的母亲没有接受过高中教育，34％是高中或同等学历毕业生，23％有一些大专以上学历。交付的主要来源是医疗补助53％，私人保险13％，自付6％，未知28％。

将案例所在地的普查区社会经济指标与ABCs地区和美国的其他人口普查区进行比较（表2）。总的来说，案例所在的人口普查区的社会经济地位低于其他ABCs地区和整个美国。

3.讨论

在研究期间，脑膜炎球菌病的发病率在美国历史最低（0.15 / 10万人）[3]，然而，在lt;1岁的婴儿中，发病率仍然最高（2.74 / 10万婴儿）。在美国，年龄在〜婴儿中，疾病的60％lt;1岁所有由B群，导致1，2这是不包含在婴幼儿最近持牌脑膜炎球菌疫苗。

脑膜炎球菌病可能是毁灭性的; 5％至10％的脑膜炎球菌病儿童无法生存，另有10％至20％的患者出现长期后遗症，如听力下降，肢体丢失和神经功能缺陷。[12]

婴儿因脑膜炎球菌疾病的风险可能有几个原因。婴儿免疫系统不成熟，增加了一般感染的风险; 传统的脑膜炎球菌疾病的危险因素（即补体成分缺陷和无脾症）很少在婴儿身上发现，通常在生命后期出现。与脑膜炎球菌病风险增加相关的其他风险因素包括与病例密切接触，生活条件拥挤，主动和被动吸烟以及病毒前感染等。[13 – 18]我们的研究结果与先前的研究结果一致，表明这些危险因素也增加了婴幼儿疾病的风险。14日，19日至21日特别是，我们的研究发现，接触香烟烟雾的婴儿脑膜炎球菌病病例比例高达62％（62％），而居住在居民或访客定期吸烟的美国的儿童中，这一比例为35％ 。[22]在我们的研究中，我们还发现，母亲的平均年龄低于2006年美国母亲首次出生时的平均年龄（22.9岁与25.0岁）[ 23]，以及婴儿脑膜炎球菌人口普查区的社会经济地位与其他ABCs地区和整个美国相比，居住的案件要低一些。低社会经济地位通常被认为是对其他危险因素的标志物（如吸烟和家庭拥挤），[24，25]但母亲年龄较低可能与婴儿病例与N脑膜炎的主要携带者青少年或青年的接触增加有关，并可作为向其他年龄组传播的储存库。[21，26]

三种脑膜炎球菌结合疫苗已被批准用于美国的婴幼儿，以防止导致疾病的3种主要血清群中的2种（血清群C和Y，但不是B）。免疫实践咨询委员会建议接种疫苗风险较高的婴幼儿，但不建议对所有婴儿进行常规疫苗接种。[27]这一决定是基于当前疾病负担低，脑膜炎球菌病例比例低，这些疫苗不能抵抗血清型B，这限制了美国婴儿常规脑膜炎球菌疫苗接种计划的潜在影响。多组分血清群B疫苗（Bexsero;瑞士巴塞尔的诺华公司）最近在欧洲，澳大利亚和加拿大获得许可，目前正在考虑纳入这些国家的婴幼儿免疫接种计划。预防血清群B脑膜炎球菌疾病的两种疫苗正处于美国的后期临床开发阶段; 然而，美国婴儿免疫血清型B疫苗的许可证可能需要几年的时间。

美国目前可用的脑膜炎球菌结合疫苗和目前正在开发的血清群B疫苗在生命早期需要多剂量以提供对婴儿的保护。由于1岁以下儿童最大的负担是在0-6个月大的儿童中发生的，因此很多儿童会太年轻，以至于未能接受到可能需要预防疾病的最低2或3剂疫苗。为保护这些最年幼的婴儿，可能需要考虑其他方案干预措施，因为用这些疫苗对大多数婴儿进行直接保护是不可能的。脑膜炎。血清型B疫苗有可能在抗击脑膜炎球菌疾病方面提供重要的进展。然而，需要研究来更好地理解如何最优地实施这些疫苗接种计划。

美国脑膜炎球菌疾病的总体负担大大低于其他国家。然而，脑膜炎球菌疾病的流行病学是动态的，需要密切监测趋势，以准确评估将脑膜炎球菌疫苗添加到常规婴儿时间表中的好处。在生命早期提供长期保护的疫苗有可能减少脑膜炎球菌疾病的负担，特别是如果它们提供针对血清群B脑膜炎球菌疾病的保护。

致谢

我们感谢以下ABCs员工：Pam Daily，Joelle Nadle和Gretchen Rothroc

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