从炒作到希望：肠道传染病的肠道菌群外文翻译资料

从炒作到希望：肠道传染病的肠道菌群

原文作者 Peter T. McKenney¹ and Eric G. Pamer^1,2,3, 单位 斯隆凯特林研究所

人类肠道微生物群最明显的功能之一是抵抗肠道细菌病原体殖民。微生物群的重组提供了一种令人兴奋的治疗方法，但同时也必须克服巨大的挑战。

我们都被细菌所覆盖。对人类微生物群落进行的第一个十年的基于序列的探索已经确立了我们所携带的这个密集而多样的生态系统的重要性。生物学的所有领域，如生理学、免疫学、和行为，都需要考虑到他们现有的知识框架内微生物的作用过程。在肠道传染病中，微生物通常被认为是病原体的物理屏障，我们对微生物介导的耐药性的理解已经大大发展。现在很清楚的是，微生物群积极参与预防和间或驱动疾病，这取决于系统的状态。该领域的工作是由这样的想法推动的：如果有益的丢失的微生物被添加回肠道，它可能会迫使致病微生物重新平衡系统，预防疾病。尽管有明确的适应症、治疗方法和诊断方法，但有针对性的方法来修复肠道生态系统仍需几年的时间，但早期临床试验治疗复发性梭状芽孢杆菌感染的显著成功是由肠道菌群重组引起的，说明这是有可能的，也是现实的希望。在此，我们将对肠道微生物群的已知功能进行调查，以预防肠道感染性疾病，并将重点放在艰难梭菌上，我们将解决那些希望针对肠道菌群进行治疗的人所面临的一些重大挑战。

肠道微生物群

无菌实验动物可以在无菌环境中生存和繁殖；然而，在微生物主导的星球上的生活现实导致了动物与细菌的共同进化（McFall-Ngai et al., 2013）。自从有了腔体消化系统的进化，微生物种群在动物宿主的肠道内形成了一个复杂的生态系统:许多细菌的分类和噬菌体的相互混合，病毒种类繁多，菌类和古生菌数量较少。微生物群中的原生生物和线虫的存在和数量可能会在不同人群之间发生变化，这在一定程度上是基于获得卫生保健和地方卫生标准的。

虽然微生物学家从一开始就一直在分离和研究肠道细菌 (Rajilic-Stojanovicand de Vos, 2014),，但很公平地说，致病性细菌获得了更大的关注并且比组成微生物群的细菌更容易被理解(盒1)。在上世纪50年代，抗生素与无菌鼠的饲养技术结合在一起，导致了功能丧失的研究，这些研究确立了微生物群在抵抗感染方面的功能重要性。在此期间，很明显，对感染的易感性在宿主之间发生变化，而抗生素可以使宿主对感染敏感。在上世纪70年代，研究人员确定了肠球菌和肠杆菌的在各种抗生素治疗后的密度，并证明了在控制人类感染方面的重要性(Littman and Pamer, 2011; Smith et al., 2007)。

在广泛应用第二代测序技术来分析微生物群之前，David Relman的小组进行了一项开创性的研究，通过克隆和测序13355个细菌16S rRNA基因序列来描述三个健康个体的结肠微生物群。他们发现许多细菌从未被培养过，大部分从物种中提取出来的序列都没有与人类疾病相关，而且每个个体都有独特的结肠微生物群(Eckburg et al.，2005)。在过去的10年里，高通量测序促使微生物生态学的工具适应了整个肠道微生物群的分布。这项工作已经确定，肠道菌群包括数百株，其中大部分来自两个门的细菌：拟杆菌和厚壁菌门。在人体部位和个体之间以及世界各地的文化之间，微生物组分的差异已被注意到。对微生物的基本成分的了解已经将化学成分的变化与实验室模型和人类的病理变化联系起来了。感染性疾病，尤其是在抗生素治疗后的医院感染的感染，是微生物和健康的变化之间最清晰的联系之一。我们将回顾与细菌感染性疾病相关的微生物群的四个主要功能:直接抑制、屏障维护、免疫调节和新陈代谢（图1）。这些功能都有助于定植抗性，被定义为宿主抑制外源微生物入侵的能力 (Stecher et al., 2013)。

直接抑制

细菌产生大量的生物活性小分子，长期以来一直是制药工业抗生素候选的主要来源 (Milshteyn et al., 2014)。一个例子是抗菌肽，这种细菌可以选择性地杀死和抑制相互竞争的细菌的生长(Kommineni et al.,2015)。对人类基因组中生物合成基因簇的计算预测发现了3000个候选群，包括许多新注释的抗菌肽，表明这些分子在微生物种群结构的形成中可能起主要作用(Donia et al., 2014)。细菌通过对非毒性宿主分子的修饰，在次生代谢中产生生长抑制分子，具有广泛的系统效应(盒2)。胆汁酸就是这样一个例子。它们在肝脏中产生，并以毫克的量分泌到肠内，它们被肠道微生物群改造成几十种不同的次级胆汁酸，每种胆汁酸都有其独特的化学和生物活性谱(Devlin and Fischbach, 2015; Ridlon et al., 2006)。经抗生素治疗后，次生胆汁酸的产量急剧下降，在此之后，小鼠和人类都容易受到艰难梭菌感染的影响 (Buffie et al., 2015; Theriot et al., 2014;Weingarden et al., 2014)。用C scindens(一种能产生次生胆汁酸的细菌)对抗生素治疗的小鼠进行重组，足以恢复胆汁酸水平并减少次级艰难梭菌的负担。此外，C scindens水平与抗生素治疗造血干细胞移植患者的艰难梭菌感染呈负相关，这表明一个类似的机制可能在有助于人类艰难梭菌的作用(Buffie et al., 2015)。

屏障维护

肠道细菌通过调节肠道屏障的强度来促进其在肠道内的隔离。微生物群被肠粘膜覆盖的粘液层限制在肠腔中，并将微生物群与肠道固有层的免疫细胞分离。用抗生素治疗小鼠会降低黏液层的厚度，从而增加潜在肠上皮和肠道细菌之间的接触(Wlodarska et al., 2011)。细菌产品的暴露足以刺激无菌小鼠的粘液合成(Johansson et al., 2015; Petersson et al., 2011)，而宿主饮食的改变足以减少粘液层的厚度，进一步强调微生物代谢对屏障维持的重要性 (Earle

et al., 2015)。黏液屏障的维持可能是临床上的，因为粘膜渗透性的缺陷已在易患结肠炎的小鼠突变体中观察到(Johansson et al., 2014)。微生物群通过产生短链脂肪酸(SCFAs)直接影响底层肠上皮细胞的健康，这是结肠上皮的主要营养物质。减少短链脂肪酸可导致上皮屏障的降解。在缺乏较强的上皮屏障的情况下，在微生物群中常见的种类如梭菌属和拟杆菌属，会引起脓肿和组织感染。

免疫调节和炎症

第一次展示微生物菌的个体细菌对免疫发育的影响来自于对小细菌的研究，这证明了无菌小鼠的单细胞化促进了CD4 T淋巴细胞的发展(Mazmanian et al., 2005)。随后的研究表明，小鼠的肠道菌群促进CD4 T细胞分化为Th17细胞 (Ivanov et al.,2009)。Th17细胞有助于定植抵抗病原体，但也有助于自身免疫病理的发展。属于西瓦梭菌群的细菌与抗炎T调节细胞的生长有关(Atarashi et al., 2013)，细菌联合组织是由拟杆菌属的细菌组成(Faith et al.,2014)。由肠道微生物代谢产生的短链脂肪酸维持炎症和消炎T细胞亚群的平衡(Arpaia et al., 2013; Furusawa et al., 2013;Smith et al., 2013)。因此，肠道内细菌种群结构的平衡和由此产生的代谢组有可能促进对免疫刺激的促炎症或抗炎反应。

微生物群也是先天免疫信号的配体来源。抗生素治疗增加了小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）介导的结肠炎的易感性，这是一种可以通过Toll样受体配体来拯救的表型。这表明，来自微生物群的模式识别受体信号是保护上皮细胞损伤的必要条件(Rakoff-Nahoum et al., 2004)。肠道微生物刺激先天免疫受体促进肠上皮细胞的杀菌c型凝集素的表达，直接抑制细菌的生长(Vaishnavaet al., 2011)。肠道细菌的刺激也能增强系统的抗病毒反应(Abt et al., 2012; Ganal et al., 2012)，而肠道病毒能增强抗菌免疫力 (Kernbauer et al., 2014)。

营养物质利用率

宿主营养是肠道菌群的主要能量来源，宿主饮食模式的改变会导致微生物种群结构的快速变化(Carmody et al., 2015; David et al., 2014)。由于营养塑造人口结构和改变肠道代谢，它可能将微生物群转移到对感染敏感的状态(Ferreyra et al.,2014a)。成功地将一个给定的细菌株移植到老鼠身上的能力与目标宿主中的近亲属数量密切相关(Stecher et al., 2010)。这些数据表明，高水平的一种特定的分类单元可能会将肠道代谢物转移到一个因类似的代谢需求而导致紧密相关的菌株生长的状态。微生物也能产生直接供给入侵微生物的营养物质。拟杆菌能从粘多糖链中分离出唾液酸，在单克隆的无菌小鼠中产生高水平的琥珀酸。这两种代谢物都是b.thetaiotaomicron的产物，增加了在联合定植小鼠中梭状芽胞杆菌的负担 (Ferreyra et al.,2014b; Ng et al., 2013)。这种合成的相互作用在病原体和微生物群之间会广泛传播，它们代表了潜在的治疗目标(盒3)。

肠道感染性疾病的后微生物时代

全面的医疗治疗对微生物群的影响在很大程度上仍未被探索。预防性抗生素管理通常是在出生时开始的，一般孩子在发育过程中有很多抗生素疗程。对一种常用的抗生素丙氟沙星的单一疗程的微生物菌群的分析显示，在几周内微生物群的某些变化是可逆的，而其他的则是永久性的(Dethlefsen and Relman, 2011)。由于饮食 (Carmody et al.,2015)、喂食时间的改变(Zarrinpar et al., 2014)以及睡眠-觉醒周期的影响(Thaiss et al., 2014)，人们也观察到基于既往历史的记忆效应。昼夜节律对微生物的组成和免疫的影响可能是显著的，特别是在最近有关免疫细胞亚群的日波动和肠上皮细胞免疫信号受体表达的报道中 (Mukherji et al., 2013; Nguyen et al.,2013; Yu et al., 2013)。从单个时间点获得的数据模型可能丢失了关键的生物学特性。所有这些变量都可能通过其对微生物群和定植抗力的影响而导致感染性疾病的发展。

治疗急性感染

艰难梭菌是利用抗生素介导的对微生物菌群损伤的最突出的微生物，每年有250000例。艰难梭菌的病例几乎总是与先前的抗生素治疗有关；因此，从一开始就很清楚，这种感染的易感性是由保护性微生物菌群的丧失造成的 (Britton and Young, 2014)。微生物的重要性体现在16S测序数据单独区分艰难梭菌阳性腹泻和阴性腹泻之间的能力和控制(Schubert et al., 2014)。如果有任何关于微生物重组治疗复发性艰难梭菌感染的能力的怀疑，他们就会被随机、对照的粪便微生物移植(FMT)的临床试验证明，其有效性为90%，而常规抗生素治疗的效果则为30% (van Nood et al.,2013)。最近的一项meta分析显示，免疫缺陷患者的累计治愈率为89% (Kelly et al., 2014)。老鼠和人之间的关系是从机械的人类研究胆汁酸水平在治疗期间FMT研究，老鼠和人之间的关系是从机械的人类研究胆汁酸水平在治疗期间FMT研究，发现水平的生长抑制和孢子萌发的抑制次级胆汁酸与艰难梭菌的敏感性呈负相关(Weingardenet al., 2014)。

这些数据表明，FMT是复发性艰难梭状芽孢杆菌的一种可行的治疗方案。一个粪便样本，在住院前进行手术或其他有抗生素治疗的干预措施，可能提供一种预防医院获得感染的方法，同时确保病人自己的个性化微生物群的补充。这种方法需要服务实验室的基础设施在经济上可行。供体粪便移植(异源性)与自体粪便移植(自体移植)的相对有效性尚未得到检验，而且可能有不良的表型从捐赠者转移到接受者(Alang and Kelly,2015)。随着时间的推移，转移的微生物群的稳定性也不明确。后续的研究开始表明，在接受者的人群结构中，接受移植后的人群结构的差异并没有显著高于正常的基线方差(Fuentes et al., 2014; Weingarden et al., 2015)。

由于粪便样本的异质性，临床医生对慢性病患者的耐药性和监管的不确定性，工作的重点是确定负责定植抵抗艰难梭菌的微生物。多个实验室已经鉴定出了在无菌和抗生素治疗的小鼠(Buffie et al., 2015; Lawley et al., 2012)中对梭状芽孢杆菌有耐药性的共栖微生物(Reeves et al., 2012)。其中有两项研究发现了西瓦梭菌群的菌株足以减轻艰难梭菌的负担。C. scindens，分配到西瓦菌群，具有直接抑制艰难梭菌的生长通过抑制生长和孢子萌发的抑制次级胆汁酸的生产潜力。因此，C. scindens可以形成一个联盟，旨在抑制艰难梭菌的基础。一种由17种梭菌(包括一种分离的c . scindens)混合的菌群，其中12种来自西瓦菌群(Atarashi et al., 2013)，诱导小鼠的抗炎T调节细胞(Treg)细胞的发展，并减少结肠炎，并将其与拟杆菌结合 (Faith et al.,2014)。该菌株包含可能协同C. scindens通过抑制损伤产生炎症的艰难梭菌引起的发病率降低。

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