3-羟基-β-内酰胺的线性合成:β-酮-酰胺的Norrish-YangⅡ型光环化反应外文翻译资料

3-羟基-beta;-内酰胺的线性合成:beta;-酮-酰胺的Norrish-YangⅡ型光环化反应

Jana L. Markley, Tyler L. Morse, Nigam P. Rath, Timothy A. Wencewicz

摘要：目前已经报道了3-苯基-3-羟基-beta;-内酰胺(3-Hbeta;Ls)的光化学合成方法。以300nm 为中心的紫外光带照射芳基-beta;-酮-酰胺，可以得到转化率良好的3-芳基-3-Hbeta;Ls。光环化的范围是通过一个多样化的电子基板进行研究的，该基板为Norrish-YangⅡ型环化提供了机械论上的见解。一种灵活的苯基-beta;-酮-酰胺合成路线是在进行光照处理后，有效地将beta;-内酰胺药效团结合到与芳香族化合物的支链中。总之，本文报道的改进和优化的合成路线，为beta;-酮-酰胺和3-Hbeta;Ls的合成物在基板范围和限制要求方面进行扩展分析，并为3-Hbeta;Ls支链的直接、原子经济、自由基介导的插入以及其他生物活性小分子的产生提供了必要的参考。

关键词：beta;-内酰胺的合成 ;beta;-酮-酰胺的形成 ;光环化 ;Norrish-Yang环化 ;自由基化学 ;3-羟基-beta;-内酰胺

1.绪论

自从关键的青霉素类抗生素发现以来，beta;-内酰胺类 (2-氮杂环丁酮类)和 beta;-氨基酸类就成为开发抗菌剂的重要的药物载体和多功能的合成基块。特别是含有氧化C3-手性中心的beta;-内酰胺类药物是两种具有生物活性的天然产物中的重要化学片段，包括 beta;-内酰胺型塔布毒素 (Tbeta;L) ，头霉素C和磺胺类药物，和人工合成的类药物底物，如光环化雷帕霉素(图1)。此外，在N1位和C4位未被取代的3-羟基-beta;-内酰胺(3-Hbeta;Ls)是四面体中间体，可以作为弹头抑制羧酸胺/硫醇连接酶超家族中ATP消耗酶。除了具有有趣的生物学特征外，3-Hbeta;Ls 是产生alpha;-羟基-beta;-氨基酸结构基序的方便中间体，已经在许多总合成和半合成方法中得到应用，其中包括 Ojima 及其同事报道的紫杉醇和紫杉醇类似物的半合成。虽然人们已经设计了无数种方法在各种可能的位置合成单环和双环的 beta;内酰胺环，但是将氧化的C3手性中心引入到beta;-内酰胺环仍然是一个合成上的挑战。此外，制备3- Hbeta;Ls的已知方法包括beta;-氨基酸的分子内缩合，施陶丁格[2 2]酮和亚胺的环加成，beta;羟基-氢肟酸酯的光延环化闭合和氮杂环丁烷-2，3-二酮类的亲核加成，这些方法通常需要多个步骤，在特定的保护基团的方法下，但很少不取代N1和C4位，这很可能是对3-Hbeta;L的羧酸盐抑制作用的要求。因此，需要采用一种简化的方法来处理3-Hbeta;Ls，限制保护基团间的相互转换，使 N1和C4位不被取代，这将是生成3-Hbeta;Ls 以供合成使用和生物学评估的有吸引力的方法。在这方面，我们在这里报告一种一步光化学方法，用于从beta;-酮-酰胺中取代3-Hbeta;Ls，使3-Hbeta;Ls能有效地引入到芳香族化合物的支链中。该方法为成功合成并获得中等到良好产量的3-苯基-3-Hbeta;Ls提供了一条的直接途径。通过对重结晶3-(p-ClC₆H₄)-3-Hbeta;L基体的 x 射线晶体学分析，可以从结构上看出这种类型的C3-叔丁基-3- Hbeta;Ls的潜在反应活性。综上所述，本文结合对底物范围和局限性的扩展分析，提供beta;-酮-酰胺和3-Hbeta;Ls的改进和优化的合成路线，为直接、原子经济地合成3- Hbeta;Ls以用于生物活性小分子的全合成提供了有益的参考。

在识别独特且可行的逆合成键断开时，我们设想通过光化学，原位生成1,4-二自由基物质的Norrish-Yang环化使得C2-C3碳-碳键形成，可能是产生N1-和C4-无保护的3-Hbeta;Ls最直接的途径(图2)。然而，在过去的几十年里，类似alpha;-氧代酰胺的光环化反应已经得到了充分的研究，但是beta;-酮酰胺的光环化反应仍然未被探索。1980年，Hansuli Wehrli 首次报道了 beta;-酮酰胺的Norrish-Yang环化反应，在高压汞蒸气灯光照下，叔丁醇（t-BuOH）中的N-（2-氧代-2-苯基乙基）甲酰胺的环化反应得到了相应的3-苯基-3-羟基-beta;-内酰胺，产率为25-30% (图2)。该过程被认为通过经典的Norrish-Yang II型机制进行，其中苯基-beta;-酮甲酰胺的光照射诱导n，pi;*-三重态激发态，然后进行1，5-氢提取，以提供1，4-二自由基中间体，该中间体重新组合形成3-苯基-3-Hbeta;L(图2)。虽然足以证明原理，但Wehrli报告的转化产量低，并且该报告几乎没有评估底物功能化对光环化整体成功的影响。因此，我们开始研究Norrish-Yang光环化的范围，效率和合成应用，以便从简单的芳基-beta;-酮甲酰胺前体合成3-芳基-3-Hbeta;Ls。

2.结果和讨论

为了评估Norrish-Yang环化策略的底物范围和局限性，我们首先从相应的市售alpha;-盐苯乙酮1（方案1）中分三步合成了芳基-酮甲酰胺(4a-4n)。因此，在碘化钾存在下，2-氯或2-溴-苯乙酮用叠氮化钠处理，并由60℃的乙腈/水[ CH₃CN: H₂O，3:1 v/v ]提供中间叠氮化物。由于alpha;- 酮基叠氮化合物的反应性和潜在的休克敏感性，在施陶丁格还原条件下，这些前体(2)在甲苯磺酸—水合物(TsOH)存在的条件下立即还原，两步得到相应的氨基苯乙酮水缩酮盐(3)。有趣的是，3a-3n 是可以长时间储存(gt; 1年)的基准稳定固体，最重要的是，在叠氮化物还原中所包含甲苯磺酸对于防止alpha;-氨基-苯乙酮自发二聚化和氧化成相应的吡嗪至关重要。通过将alpha;氨基苯乙酮氢甲酰甲酸盐（3）暴露于新制备的乙酸甲酸酐，alpha;氨基甲酰化物的甲酰化，然后缓慢加入碳酸氢钠，得到相应的丁酮酮甲酰胺基，产率高，质量好，无需二次纯化。

然后利用beta;-酮酰氨基4a-4n 面板，通过红外光谱探究Norrish-Yang环化作用的范围。采用RPR-3000 Aring;灯泡配合的光反应器作为适宜波长的紫外光源，用于苯乙酰甲酮C=O n，pi;*激发（300 nm），并在石英玻璃器皿中照射beta;酮甲酰胺，以防止反应瓶产生二次吸光度。粗反应混合物的氢谱分析是监测反应进程最实用和准确的方法，因为特征 C3-亚甲基质子在甲酰胺的 4 到 5ppm表现为单峰，在3-Hbeta;Ls (3.5 ppm)表现为一组非对映体双峰（Jabsim;5-7Hz）。虽然反应在不同的溶剂中进行，但在湿法脱气的乙腈(CH₃CN)中，乙酮甲酰胺转化为3-Hbeta;L的转化率最高。为了与 Wehrli 报告直接比较，整个beta;-酮酰胺样品板均在 CH₃CN和 t-BuOH 中辐照，由核磁进行定量分析（结果如图所示），并根据每种条件确定不同的辐照时间，以最大限度地提高原料的转化率。

在Norrish-Yang光环化反应中，对于7个筛选底物所产生的相应的3-Hbeta;L的粗产率为中等至良好（图4)。由于缩短了辐照时间以获得所需的3-Hbeta;Ls，因此使用CH₃CN作为溶剂可以显著提高产率。这与以前关于Norrish-Yang光环化反应的报道一致，在这种情况下，较短的照射时间通常会减少不必要的中间体和产物分解。有趣的是，最初的Wehrli 环化反应报道了在高压汞灯(t- BuOH溶剂，照射时间5.5 h)下，相应的beta;酮甲酰胺的3-苯基-3-Hbeta;L的产率为25%，我们使用以300nm为中心的光照射（t-BuOH溶剂，照射时间为12h）获得了41%的产率，这表明聚焦光的使用可能也会减少有害副反应的量。

弱给电子基团的对烷基取代基耐受性良好，3种取代基对甲基、对乙基、对叔丁基取代甲酰胺的辐照可以得到产率为62-69% (CH₃CN溶剂)的3-Hbeta;Ls。强给电子基团对甲氧基取代基的存在，阻碍了产物的形成，可能是由于甲酰胺4k的n，pi;*-激发降低了中间苄基的反应性。通过自由基介导残留O2在t-BuOH（未脱气）的光氧化观察到对甲氧基苯甲酸的副产物形成。未观察到4k在脱气CH₃CN中的辐照反应。

而强吸电子p-CF₃在辐照时促进了甲酰胺原料（4n）的分解，弱吸电子的p-氟和p-氯取代基的耐受性相当好（5e和5f，图4B）。特别是，p-Br-苯基-beta;-酮甲酰胺4i在300 nm（和350 nm）处的光照射不会转化为3-（p-Br-苯基）-3-Hbeta;L 5i，延长光照时间主要导致甲酰胺的分解。在这种情况下，溴取代基的重原子效应有可能使 n，pi;*-三重态在Norrish-Yang环化之前发生弛豫。同样，p-NO₂-对乙酰氨基苯基-苯基-beta;-酮甲酰胺4j和4m在两个CH₃CN中用300nm光照射时未能转化为相应的3-Hbeta;Ls 5j和5m。这个结果与文献报道的结果一致，因为共轭体系的存在可以弛缓苯乙酮的n，pi;*-三重态激发态并防止Norrish I型和II型反应。令人惊讶的是，芳环的邻位取代也阻止了beta;酮甲酰胺转化为相应的3-Hbeta;Ls (参见图7和图12)，可能是由于受限制的旋转，抑制了获得1,5-氢提取和1,4-双自由基反应所需的优选三维几何要求的构象灵活性。然而，m-取代的耐受性相当好，因为m-氯取代的4h被照射以提供3-Hbeta;L 5h，其产量与简单的苯基取代的5a相当的产率(分别为56% 和54%)。

一般来说， 3-Hbeta;Ls 5a-5f和5h（在各种溶剂和缓冲条件下在普通硅胶和反相C18色谱法上分解）难以纯化，且对分离产率影响不大。然而，放大对氯取代5f 可用于重结晶净化(二氯甲烷/乙酸乙酯)，以提供 x 射线质量的晶体用于结构测定。因此，通过2D-NMR和X射线晶体学建立了3-（p-Cl-苯基）-3-Hbeta;L 5f的结构，证实了应变3-Hbeta;L杂环的形成（图5A）。在5f 晶体结构中观察到的beta;-内酰胺环的N1-C1键长为1.34Aring;。N1周围的键角之和是360°，与 sp²杂化的N1一致，红外光谱显示，3-Hbeta;L 5f 的酰胺 I 羰基出现在1736cm-1处，与先前报道的3-Hbeta;L结构一致，证实存在变形的单环beta;-内酰胺环。根据伍德沃德的beta;内酰胺规则，单环3-Hbeta;Ls不太可能抑制丝氨酸肽酶，这可能解释了3-Hbeta;Ls能够代替羧酸盐而避免临床相关的beta;-内酰胺酶水解。最近关于3-Hbeta;L含有的塔布毒素-beta;-内酰胺对谷氨酰胺合成酶的ATP依赖性抑制的报道，它模拟了谷氨酰胺合成酶四面体羧酸盐中间体，突出了C3-羟基插入beta;-内酰胺支架中的重要生物学意义(图5b) ，以及评价这篇文章中产生的3-Hbeta;Ls小文库的生物学活性，目前正在我们实验室进行中。

3.结论

综上所述，本文探讨了以300nm 紫外光为中心，通过Norrish-Yang环化反应机理，生成3-Hbeta;Ls的苯基-beta;酮甲酰胺的小型库的光照射光照射。在筛选的光环化条件下，只要取代基位于芳环的p或m位置，弱给电子基团烷基取代基和弱手性氟、氯取代基具有较好的耐受性。存在的重原子（如溴）或共轭体系（如硝基或乙酰氨基取代基），阻止光化学转化为3-芳基-3-Hbeta;L，并可导致底物的分解。芳基乙酮酰胺的优化合成及其光化学转化为3-芳基-3-Hbeta;Ls是一种将beta;内酰胺纳入有机支架材料的新方法，有望用于生成丝氨酸水解酶和氨基甲酸酯的新型抑制剂，用于治疗人类疾病，如微生物和病毒感染、癌症和肥胖症。

4.实验部分

所有反应均是在惰性氩气氛下进行，除非另有说明。所有溶剂（包括氘代NMR溶剂）和使用的化学品均来自商业来源，，无需进一步纯化。在带有3000 Aring;灯泡（RPR-3000 A）的Rayonet RPR-200光化学反应器中的石英玻璃器皿中进行光反应。NMR 光谱是在瓦里安 Unity-Plus 300 MHz、瓦里安 Unity-Inova 500 MHz 或 Agilent PremiumCompact 600 MHz 光谱仪上获得的。所有FID均使用Mestrenova版本11.0.4软件进行处理。化学位移（delta;）以ppm为单位报告，并参考残留的非氘化溶剂。19F NMR光谱参考2，2，2-三氟乙醇（CF3断续器2OH）内部标准。耦合常数 （J） 以赫兹 （Hz） 为单位报告。高分辨率质谱数据是在密苏里州圣路易斯的丹福斯植物科学中心（DPSC）获得的，通过使用Advion Nanomate Triversa机器人直接输注到Thermo-Fisher Scientific Q-Exactive质谱仪中。光谱记录在m / z 150-500的正离子模式下，分辨率设置为140，000（在m / z 200时）。红外光谱在装有 Pt-ATR 金刚石的布鲁克 Alpha FTIR 机器上进行，并使用布鲁克 OPUS 7.5 分析红外数据。使用Stuart SMP10数字熔点仪观察熔点，并且甲苯磺酸盐3（主要是白色固体）在熔化时通常会变成鲜红色的液体。

4.1. 通过beta;-酮叠氮化物的beta;-酮甲苯磺酸盐的一般程序（一般程序1)

将2-氯或2-溴苯乙酮（1当量）在乙腈：水（CH₃CN:H₂O，3:1 v /v，0.4 M）中的搅拌溶液中加入叠氮化钠（1.1当量）和碘化钾（0.05当量）。将反应混合物加热至60°C并在60°C下搅拌2小时（通过TLC监测）。分离双相溶液，并用乙酸乙酯（EtOAc，3times;5 mL）提取水层。将有机层结合，用盐水洗涤，用硫酸钠（无水）干燥，在棉花上过滤，然后浓缩以提供相应的粗beta;-酮叠氮化物，由于不稳定和安全风险，无需进一步纯化或表征即可使用。

向粗beta;-酮叠氮化物（1当量）中加入四氢呋喃（THF，0.4M）和对甲苯磺酸（p-TsOH，3-4当量），并将混合物在室温下搅拌以溶解所有固体。注意：添加p-TsOH有时伴随着颜色变化。向混合物中缓慢加入酮叠氮化物和p-TsOH三苯基膦（PPh3，1.

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