接种过疫苗的人对SARS-CoV-2变种的免疫反应令人担忧外文翻译资料

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SARS-CoV-2 正在进化，受体结合域 (RBD) 的突变尤其令人担忧。重要的是要知道疫苗接种或感染后菌株之间提供了多少交叉保护。在这里，我们从接种疫苗（辉瑞 BNT-162b2）、感染和未感染个体的组中获取血清和唾液样本，并表征抗体对 RBD 突变株的反应。接种疫苗的个体在第二次接种后具有强烈的体液反应，并且唾液中的 IgG 抗体滴度很高。然而，抗体反应在与关注的新兴变体的 RBD 突变体的结合方面显示出相当大的差异，并且针对患者分离的南非变体观察到 RBD 结合和中和的显着降低。综上所述，我们的数据强化了第二剂辉瑞 BNT-162b2 在唾液中获得高水平中和抗体和高抗体滴度的重要性，这表明接种疫苗的个体可能具有降低的传播潜力。南非变种的中和作用大大降低，进一步凸显了监测策略在检测新变种并在未来疫苗中针对这些变种的重要性。

介绍

自 2019 年底在中国武汉首次爆发以来，SARS-CoV-2 已演变为全球大流行病，感染人数超过 1.38 亿，死亡人数近 300 万（根据世界卫生组织，https://covid19.who .int/，2021 年 4 月 15 日访问），严重影响心理健康和全球经济。作为回应，科学界取得了前所未有的进展，从而产生了多种疫苗，使用各种不同的方法，例如辉瑞 BNT-162b2 疫苗，它编码全长三聚化刺突蛋白. 与此同时，SARS-CoV-2 也在不断发展，影响其传染性、传播和病毒免疫逃避。迄今为止，先进的基因组方法已识别出数千种 SARS-CoV-2 变体，这些变体具有由于自然选择而循环的多个 RBD 突变RBD 表位抗体 10、18、19 损害^{获得性免疫}为了控制大流行，必须通过疫苗接种实现群体免疫。然而，关于在第一波期间产生的抗体持续多长时间有一个论述，一些研究表明血清逆转在 2 到 3 个月之间。而另一些研究发现抗体在感染后长达 7 或 8 个月存在。令人震惊的是，在第一波期间产生的抗体似乎也降低了对新兴变体的免疫反应性和中和效力。

由于已知病毒会不断变异，特别是新兴的英国 (B.1.1.7)、南非 (B.1.351)、巴西 (P1)、水貂 (Cluster 5)和南加州（以下简称到作为“LA” (B1.429)个变体值得关注。UK 变体具有增加的传播风险和死亡率。它进一步表现出降低的中和敏感性，这与 RBD 的一个子集最密切相关- 特异性单克隆抗体. N501Y 突变似乎介导 ACE2-RBD 相互作用增加并且已知对小鼠体内的 SARS-CoV-2 感染至关重要。同样，目前正在全球传播的南非变体除了 N501Y 突变外，在 RBD（K417N 和 E484K） 24内还有两个逃逸突变。这三个点突变的组合导致更高的感染率和针对没有关注的 RBD 突变的变体（以下称为“野生型”）产生的中和抗体的能力降低. 鉴于这些事态发展，并且尽管疫苗公司提供的数据越来越多，但仍不清楚针对原始武汉病毒株配制的疫苗是否仍能有效对抗英国或南非等新出现的变种。为了理解这一点，我们在血清和唾液中对辉瑞 BNT-162b2 疫苗接种后的抗体反应进行了表征，然后研究了针对新出现的关注变体（英国、南非、水貂和洛杉矶）的中和抗体的存在和功效。

结果

为了分析疫苗接种产生的体液反应，使用 MULTICOV 测量来自已接种疫苗、恢复期（下文称为“感染”）和未感染（下文称为“阴性”）个体的血清样本中的 SARS-CoV-2 反应性抗体滴度-AB（图 1）。所有捐赠者群体的描述可以在补充表 1中找到。接种疫苗的个体以前没有感染过 SARS-CoV-2，这可以通过缺乏抗核衣壳 IgG 和 IgA 来证明（图 1a）。正如预期的那样，反映个体免疫反应的抗体滴度存在典型变化（图 1a，b）。在比较疫苗剂量时（图 1c，d),所有接种疫苗的受试者在第一次接种后随着时间的延长显示出增强的抗体反应，在第二次接种后进一步显着增强。正如稀释系列所证实的那样，这种增强效果非常明显，以至于达到了 MULTICOV-AB 的检测上限（补充图 1）。

图 1：接种疫苗、感染和阴性个体血清样本中的 IgG 和 IgA 反应

免疫接种（第二次接种前（浅蓝色，n = 25 ）、第二次接种后（thinsp;深蓝色，n thinsp;= 20））、感染（红色）（n thinsp;= 35）和阴性（灰色）（n thinsp;= 20）个体用 MULTICOV-AB 测量。IgG ( a ) 和 IgA ( b ) 响应显示为标准化 RBD 野生型 (wt) 与标准化核衣壳 MFI 值，允许可视化不同组之间的分离。增加免疫个体中 IgG ( c ) 和 IgA ( d ) 的抗体滴度) 随着疫苗接种后天数的增加显示，样本的颜色取决于它们是在第二剂之前（浅蓝色）还是之后（深蓝色）。线条表示来自同一供体的配对样本。源数据作为源数据文件提供。

为了扩大我们对接种疫苗个体免疫反应的理解，我们分析了他们的唾液中的 IgA 和 IgG 抗体。感染和阴性个体的唾液作为对照。感染个体的 IgA 水平显着高于阴性（P值 = 0.0008）或接种疫苗的个体（P值 = 0.03），接种疫苗和阴性个体之间没有显着差异（P值 = 0.23）（图 2a）。相反，接种疫苗个体唾液中的IgG反应显着高于感染者（P值lt;0.0001）或阴性个体（P值lt;0.0001）（图 2b ））。使用测量唾液中 IgG 的第二抗体测试验证了这些结果（补充图 2）。我们还发现，用辉瑞 BNT-162b2 进行疫苗接种似乎没有提供针对其他地方性冠状病毒的任何交叉保护（补充图 3），正如疫苗接种后抗体滴度没有变化所见。

图 2：免疫、感染和阴性个体唾液样本中的 IgA 和 IgG 反应。

接种疫苗（蓝色， n thinsp;= 22）、感染（红色，n thinsp;= 26）和阴性（灰色，n thinsp;= 45）个体唾液中IgA ( a ) 和 IgG ( b ) 反应的箱须图。使用 MULTICOV-AB 对所有样品进行 3 次测量，针对 QC 值进行标准化以消除混杂效应，并计算并显示平均值。面板b为清楚起见，使用对数标度表示。作为额外的对照，一个受感染然后接种疫苗的样本和两个来自未与活动性 COVID-19 感染接触者的接种疫苗样本显示为三角形。方框代表中位数、第 25 和第 75 个百分位数，胡须显示最大和最小的非异常值。异常值由 IQR 的 1.5 倍确定。统计显着性由 Mann-Whitney U（双边）计算，显着性确定为 lt; 0.01。**lt; 0.001；***lt; 0.0001。源数据作为源数据文件提供。

在确定了辉瑞 BNT-162b2 诱导的体液反应后，我们随后研究了不同关注变体中出现的 RBD 突变如何影响抗体结合。为此，我们在 MULTICOV-AB 中包括了英国 (501Y)、南非 (417N、484K 和 510Y)、水貂 (453F) 和 LA (452R) 变体的 RBD 突变体。对于 UK 变体，与野生型变体（Kendalls tau 0.965）相比，接种疫苗和感染个体的抗体反应几乎相同（图 3a）。相比之下，两组中南非变体的免疫反应不同且降低（Kendalls tau 0.844）（图 3b）。Mink 和 LA 变体都具有与野生型变体相似的反应（补充图 4）。看到南非变种 RBD 突变体的抗体结合反应降低后，我们使用病毒中和试验 (VNT) 34检测了其对接种疫苗个体样本的中和潜力，采用了患者衍生的南非变体SARS-CoV-2。尽管存在可检测到的变异，但 VNT 显示，对于从接种疫苗和感染个体获得的血清，南非变异体的中和作用显着降低（图 4a）。我们使用 ACE2 抑制试验进一步证实了这些发现（图 4b）。在这里，我们还观察到野生型（图 4c）和南非变体（图 4d ）的中和能力增加），在第二次接种后来自接种疫苗的个体的所有样本中， NeutrobodyPlex 35进一步证实了这一点（补充图 5）。总体而言，我们的结果显示在变体中发现的 RBD 突变的中和能力存在个体差异（补充图 6），而 UK、Mink 或 LA 变体的中和能力变化很小甚至没有变化。相反，与南非变体相比，中和能力受到严重损害。

图 3：与英国 RBD 突变体相比，南非 RBD 突变体的反应减弱。

英国 ( a ) 和南非 (SA) RBD 突变体 ( b ) 对抗体结合有不同的影响。产生 RBD 突变抗原并将其添加到 MULTICOV-AB 中，以测量接种前第二剂（浅蓝色，n thinsp;= 25）、第二剂后（深蓝色，n thinsp;= 20）和感染（红色，n thinsp;= 35) 个个体，与野生型 (wt) RBD 相比。线性曲线 ( y thinsp;=thinsp; x ) 显示为灰色虚线，表示野生型和突变体之间的响应相同。计算 Kendall 的 tau 以测量突变体和野生型之间的序数关联。源数据作为源数据文件提供。

图 4：与野生型相比，在接种疫苗和感染的样本中，南非 RBD 变体的中和作用降低。

在病毒中和试验中测量显示为病毒中和滴度 (VNT _{50 )}的南非变体 (SA)的中和作用与来自接种疫苗 (第二次疫苗接种前 (浅蓝色, n thinsp;= 9)、第二次接种后（深蓝色，n thinsp;= 7)）、感染（红色，n thinsp;= 6）和阴性（大流行前）（灰色，n thinsp;= 2）个体。为了证实所见中和作用的减少，开发了一种 ACE2 竞争试验并用于测量野生型 RBD (wt) 和南非 RBD 突变体 (SA) ( b ) 对来自接种疫苗（第二次疫苗接种前（轻蓝色，nthinsp;= 25)、第二次疫苗接种后 (深蓝色, n thinsp;= 20))、感染 (红色, n thinsp;= 35) 和阴性 (大流行前, 灰色, n thinsp;= 20) 个体。0 表示不存在中和，而

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