非酒精性脂肪肝患者发生肝细胞癌的风险外文翻译资料

非酒精性脂肪肝患者发生肝细胞癌的风险

背景和目标：关于非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者发生肝细胞癌（HCC）风险的数据有限。我们旨在评估NAFLD患者发生肝癌的风险。方法：我们对退伍军人健康管理局共130个机构进行了回顾性队列研究。纳入2004年1月1日至2008年12月31日被诊断为NAFLD的患者，并随访至HCC诊断、死亡或2015年12月31日。我们还设立了一个不患有NAFLD的，与性别和年龄匹配的对照组。我们从中央癌症登记处和手工图表审查中确定了所有的新发HCC病例。我们通过NAFLD状态以及NAFLD患者亚组计算HCC的发病率。我们使用竞争性风险模型比较NAFLD患者与非NAFLD患者发生HCC的风险。我们回顾了所有在无肝硬化的NAFLD患者中发生的HCC的病例的电子病历。结果：我们将296707名NAFLD患者和296707名匹配对照组进行了比较。在2382289人年的随访期间中，490例NAFLD患者发生了发生HCC（0.21/1000 Py）。NAFLD组的HCC发生率显著高于对照组（0.02/1000 Pys;危险度7.62；95%可信区间为5.75-10.09）。在NAFLD患者中，肝硬化患者的年肝癌发病率最高（10.6/1000 Pys）。在NAFLD肝硬化患者中，根据其他人口学特征，HCC风险在1.6/1000 Pys到23.7/1000 Pys之间；在老年西班牙肝硬化患者中，HCC发病的风险最高。在病史回顾中，20%的NAFLD肝癌患者没有肝硬化的证据。结论：NAFLD患者发生HCC的风险高于一般临床人群。大多数肝细胞癌在NAFLD患者中发展为肝硬化。对于大多数NAFLD肝硬化患者，HCC的绝对风险高于HCC监测的公认接受阈值。

关键词：肝炎 ；肝癌 ；结局 ；队列 。

肝细胞癌（HCC）是一种快速增长的，高度致命的癌症。在美国，肝癌的主要危险因素包括丙型肝炎病毒（HCV）、酗酒和乙型肝炎病毒（HBV）感染。最近的研究报告中表明，在肝癌患者中有很大的比例（20%~40%）没有这些已知的主要危险因素。其中一些（即使不是全部），被推测为非酒精性脂肪肝（NAFLD）是其潜在病因的危险因素。NAFLD已成为美国慢性肝病的主要病因。它被认为是代谢综合征的肝表现，与糖尿病和肥胖密切相关。在代谢综合征大量增加的同时，NAFLD在普通人群中的流行率在过去的20年中翻了一番，估计高达30%。NAFLD是一种进行性肝脂肪变性，通常伴有少量的肝脏并发症。然而，至少20%-30%的NAFLD患者发展为进行性肝病，伴有坏死性炎症和纤维化，10%-20%的病例可导致肝硬化。NAFLD是美国肝硬化患者增长最快的原因--考虑到NAFLD相关的肝硬化与HCC之间可能有关联，而这个趋势令人担忧。据报道，在无肝硬化的NAFLD患者中也出现了HCC。

尽管人们对NAFLD与HCC的潜在联系的认识日益增加，但是目前有关NAFLD患者的肝癌风险确切程度的数据好坏参半。我们先前对流行病学研究（2011年出版）进行的系统审查（截至2011），审查NAFLD与HCC之间的联系，发现在患有NAFLD之后的5-10年的后续行动中，HCC发病的风险从0%到38%不等。大多数已经发表的研究中，包括小规模或中等规模的NAFLD队列，很少（或没有）发生HCC的病例，导致了高度不精确的HCC风险估计。几项最大的研究依靠诊断代码来定义NAFLD，没有一项报告试图根据临床数据验证代码。此外，大多数研究评估的患者处于三级护理环境之中。因此，这些发现是否适用于以社区为基础的NAFLD临床人群尚不清楚。

尽管目前的证据为NAFLD和HCC之间的关联提供了一些支持，但是就NAFLD病例中HCC的确切规模而言，还不可能得出确切的结论，更不用说按年龄、性别或种族民族定义的分组中的HCC的确切规模。设计精良的纵向队列研究，需要包括大量的NAFLD病例，以及足够的随访时间和相关数量的HCC结果来量化这一风险。我们进行了一项大型回顾性队列研究，以研究美国退伍军人健康管理局（VHA）系统中NAFLD患者的肝癌风险。

二、方法

1.数据来源

我们使用了来自国家VHA公司数据仓库（CDW）和中央癌症登记处（CCR）的数据。CDW包括所有实验室测试结果，住院和门诊使用，以及诊断（国际疾病分类，第九次修订[ICD-9]代码）。CDW还包含年度酒精使用障碍简易识别测试（AUDIT-C）屏幕和重要状态文件中的信息。AUDIT-C自2004年以来，在全国范围内对90%的退伍军人门诊病人进行了筛查。CCR是一个集中式存储库，用于75万名VHA癌症患者的相关数据，包括诊断日期、原发部位和组织学方面的信息。

2.研究队列

我们评估了在2003年1月1日至2011年12月31日期间，所有18岁及以上的患者在全国任何一家VHA医院至少就诊一次的情况。

非酒精性脂肪肝组 我们修改了以前发布的算法，以在CDW中定义NAFLD。我们在300名患者中检查了操作性定义的阳性预测值和阴性预测值（见“队列定义图标验证”一节）。如果患者在非卧床环境中丙氨酸转氨酶（ALT）值升高2次或2次以上（男性ge;40IU/ml,女性ge;31 IU/ml），且相隔6个月以上，且HBV（即HBV表面抗原）或HCV（即HCV RNA）血清学检测未呈阳性，则被归类为NAFLD患者。如果患者在研究随访之前或期间有任何酒精相关ICD-9编码诊断阳性或AUDIT-C评分（男性ge;4分，女性ge;3分），我们将其排除在外。我们还排除了根据ICD-9诊断标准定义的罕见慢性肝炎（例如遗传性血色素沉着症、原发性硬化性胆管炎、a-1抗胰蛋白酶病或自身免疫性肝炎）的患者。

以首次ALT升高最为NAFLD病例随访的指标。我们将2004年1月1日至2011年12月31日的NAFLD患者纳入本次研究是因为AUDIT-C是在2004年才应用到VA之中的。

对照组 我们从2004年1月1日至2008年12月31日进行了ALT检测，但没有NAFLD（如上一节所定义的“非酒精性脂肪肝组”）或任何其他与肝脏相关的风险因素的个体中选择了对照组，如ALT持续正常、HBV和HCV检测阴性以及没有过量饮酒（定义为符合ICD-9标准的未饮酒和AUDIT-C评分总分男性＜4分，女性＜3分的人群）的证据。我们将研究实践框架内的第一次ALT实验日期作为对照组随访的指标日期。我们采用不替换的随机抽样来选择与NAFLD病例匹配的对照组队列，包括性别，初次ALT指标升高的日期（指标日期），以及第一次VA检查到第一次ALT测试日期的持续时间；后者确保对照组在使用VA保健系统的时间上与病例相似，以便平等地确定NAFLD状态和其他基线协变量。

队列定义的图标验证 我们评估了NAFLD病例和对照组定义的阳性、阴性预测值，并将其与通过对患者电子病历（EMR）进行结构化审查得出的诊断进行了比较。我们从匹配的队列中随机抽取300名患者（150名NAFLD病例和150名对照组）进行EMR检查。两名受过训练的临床医生（YN，SM）使用标准化、详细的摘录表对EMR进行了摘录，以根据EMR回顾中的临床、生化、放射学或组织学数据确定NAFLD是否存在。抽象者对方案和控制条件不知情。与第三位临床医生讨论并解决了所有分歧（FK）。

3.变量说明

成果 我们使用层次化的方法来定义在NAFLD和控制队列里HCC的发生。首先，我们根据组织学代码为817XX到818XX的原发位点代码c220和文本搜索，对可能诊断肝癌的患者进行了VA CCR的诊断。我们回顾了被确定为肝癌的病例的电子磁共振，已验证肝癌的诊断。然后，我们从CDW的住院和门诊档案中识别出肝癌的符合ICD-9诊断标准（155.0）的所有信息。我们在CCR和ICD-9的基础上，对两组HCC的诊断结果进行了不一致性的分析，以确定符合ICD-9诊断标准但是在CCR数据中未被识别为HCC的患者。我们对每个不协调的病人进行了一次手动的EMR检查，以确定他们真正的HCC状态。这种分级方法确保了有效的捕获所有的HCC病例。

协变量 这些变量包括ALT初次升高的年龄、性别、种族/族裔（非西班牙裔、非西班牙裔黑人、西班牙裔等）。我们用身高和体重指数来定义身体质量指数。在研究期间，在一年前的任何时间内，在最接近指数日期的时间内使用这些值来定义体重指数。我们对糖尿病和高血压的定义分别是有2次及以上的门诊记录或1条及以上符合ICD-9诊断标准的住院患者或有一条及以上的糖尿病药物（口服降糖药或胰岛素）或抗高血压药物处方的患者。如果相关疾病的第一个诊断代码实例发生在NAFLD指数日期至之前的一年内的任何时间中，我们将患者定义为基线上就患有糖尿病或高血压的患者。同样，我们将肝硬化定义为有2次及以上的门诊记录或1条及以上符合ICD-9诊断标准中肝硬化及其并发症的住院患者；如果患者的首次诊断日期是在NAFLD指数日期之前的任何时候，或是随访期间内他们的首次诊断是在随访的一年之后，在肝癌的发生之前或是研究结束之前记录的话，我们将这些患者归为基线。我们还计算了FIB-4指数，以确定我们的NAFLD队列中肝纤维化的严重程度，从指数日期起一年内开始，随后的每一年直至随访结束。我们用天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和血小板试验的实验室结果来计算FIB-4指数，这些测试是在动态环境下进行的，并在6个月内相互计算出来。如前所述，FIB-4指数=年龄times;天冬氨酸转氨酶（U/L）/[血小板（10⁹/L）times;ALT^1/2(U/L)]。我们排除了在HCC诊断后一年内进行的检查以避免可能与HCC有联系的值。如果在同一年进行多次测试，我们计算中位数以确定年度值。我们使用ge;2.67作为截止值，因为它被证明高度预测NAFLD患者是否存在晚期纤维化或肝硬化。FIB-4指数可能会随着时间的变化而波动，这是合理的。考虑到这一点，我们将患者归类为：如果患者在随访期间他们的得分在[2,2.67]范围内或是 有单次FIB-4指数评分ge;2.67，我们将其定义为有持续性FIB-4指数高分；有大于95%的患者在符合第一个标准的基础上符合了这一定义。当我们比较NAFLD患者的FIB-4评分时，大多数肝硬化患者（77.3%）有单次FIB-4指数大于等于2.67的情况，有68.1%的患者存在FIB-4指数持续偏高的情况。

4.统计分析

电子病历审核 我们计算了修正定义的阳性预测值和阴性预测值，以正确识别电子病历中NAFLD病例和对照组。

初步分析 我们计算了NAFLD组和对照组的HCC年发病率和累计发病率。我们跟踪患者从指数日期到HCC发展，死亡或2015年12月31日（哪个最早发生就在哪个时间截止）。因为我们研究的目的是检查肝癌发生的风险，所以我们排除了所有存在HCC证据或在NAFLD指数日期12个月之后的病人。我们建立了Kaplan-Meier曲线，通过NAFLD状态来说明和比较肝癌的累积发病函数，并采用对数秩和检验来评价曲线之间的差异。我们使用精细和灰色风险比例模型对NAFLD和HCC风险之间的关联进行了风险比和95%置信区间（CIs）的估计，并对竞争死亡风险进行了调整。最后，我们对民族/种族、体重指数、糖尿病和高血压等预先设定的变量进行了多变量模型调整，以确定NAFLD对HCC风险的独立影响。

灵敏度分析 我们进行了几次灵敏度分析来检验结果的稳健性。超过三分之二（63.4%）的患者（70.1%的病例和57.1%的对照组）在研究期间至少接受过一次HCV检测。同样，83.2%的病人至少有一次有记录的ADUIT-C检验（病例组和对照组分别的平均[SD]、5.5[3.2]和4.2[3.4] ADUIT-C检验）。然而，当我们将未被诊断为丙型肝炎病毒或酗酒的患者纳入队列中时，可能会出现某种程度的分类错误，特别是如果他们在研究期间没有进行丙型肝炎病毒或AUDIT-C检验的话。为了尽量减少与这一潜在错误分类有关的偏倚，我们进行了两项敏感性分析：一项仅限于完全排除的病例和控制人员（即数据库中有一项及以上丙型肝炎病毒检测和一项级以上AUDIT-C检测数据记录；均为阴性），第二次使用丢失的丙型肝炎病毒多重估算和AUDIT-C数据的病例和对照（多项估算的细节见补充材料）。虽然VA是一个半封闭的系统，但是有些病人可能不会再VA寻求正规的保健服务。病例组和对照组在医疗保健利用率上的差异可能会对肝癌的确定产生不同的影响，这是合理的。因此，我们将我们的NAFLD病例和对照组限定为NAFLD指数后连续2年中每年至少就诊2次的患者，以检查与差异随访相关的任何潜在偏差。对于所有敏感性分析，我们重新创建匹配的病例对照组，与主分析相同。对照组中的一些患者也可能患有NAFLD，其生物化学持续正常，并且被错误分类。由于代谢综合征（尤其是糖尿病）与NAFLD之间的密切联系，我们计算了一组糖尿病对照受试者中HCC的年发病率。

亚组和二次分析 我们计算了几个预先指定的NAFLD患者亚组中HCC的年发病率，包括按性别、年龄、种族/民族、肝硬化状态和FIB-4分类定义的亚组。对于肝硬化或高FIB-4指数的患者的年度HCC发病率，我们计算了从肝硬化诊断日期或首次高FIB-4指数（以先发生者为准）到HCC发展、死亡或2015年12月31日的HCC风险。我们还使用我们先前开发和验证的自然语言处理算法，确定了在肝脏成像（超声、计算机断层扫描或磁共振成像测试）上有肝脂肪变

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