饱和醛的β位通过氮-杂环卡宾氧化催化转化为迈克尔受体的反应外文翻译资料

饱和醛的beta;位通过氮-杂环卡宾氧化催化转化为迈克尔受体的反应

饱和羰基化合物，如醛类、酯类，是合成有机物分子或材料的基本组成部分。与羰基化合物的反应主要发生在作为底物的羰基碳原子（作为一个亲电中心）或alpha;-碳原子（作为一种前亲核试剂）。在有机催化中，几种有用的方法已经被开发用于醛和酯的alpha;-碳氢的不对称功能化。例如，在alpha;-碳原子上的许多简单的转换已经通过烯胺或单占分子轨道催化作用实现。最近，Rovis和我们实验室的同事们独立报道了由氮杂环卡宾氧化催化的饱和醛的alpha;碳的转化。我们发现通过氮杂环卡宾（NHCs）的催化也可以实现对饱和酯的官能团化。为了使羰基化合物的beta;-碳原子功能化，使用相应的alpha;、beta;-非饱和化合物，例如，一些基团可具有卡宾催化功能，使alpha;、beta;-不饱和醛（二烯醛和alpha;-溴代二烯醛 ）及炔醛活化，形成不饱和酯类或形成迈克尔受体。尤其是，Studer首次用1,3-二羰基化合物与alpha;、beta;-不饱和醛反应生成alpha;、beta;-不饱和酰基三唑类。Lupton和同事们最近开创了卡宾催化活化alpha;，beta;-不饱和烯醇酯和酰氟来得到最终官能团化的beta;-sp²的碳原子。二烯醛beta;-sp²碳原子也可以通过亚胺有机催化来活化，这是MacMillan和他的同事们开创的。

几种催化方法可用于直接活化羰基化合物的alpha;-碳原子（不饱和羰基化合物beta;-sp²的碳原子），但是直接激活典型的惰性beta;-C(sp³)饱和羰基化合物是具有挑战性的。值得注意的是，由几组采用过渡金属催化剂催化的涉及饱和酯类和酰胺类的beta;-碳原子的碳氢活化。有机催化中，Wang,Hayashi,和 Enders已经成功将催化生成的烯胺中间体氧化成相应的类似迈克尔受体的alpha;，beta;-不饱和的亚铵类。尽管有显著的成果，直接催化饱和羰基化合物的beta;-活化大体上还处于未开发的状态，且有助于这个课题的新的策略应当有广泛的兴趣。

在这里，我们通过卡宾催化氧化饱和醛类的beta;-碳原子（sp³）的直接活化的过程（如图1）。

早在二十世纪八十年代早期Breslow中间体氧化为卡宾联酯中间体的过程（图1，Ⅰ-Ⅱ）就已经被研究过，而且近来又被几个团队进一步的发展。卡宾联酯中间体的alpha;-碳氢的去质子化（Ⅱ-Ⅲ）可以形成一个烯醇化物对等物。在我们早期关于酯的活化的工作以及在Rovis和同事们最近关于具有氧化性质的卡宾催化醛类的工作中已经被报道。在目前的研究中，我们实现了另一个氧化过程，即烯醇酯中间体（Ⅲ）转化为卡宾联alpha;，beta;-不饱和酯中间体（Ⅳ）。这个中间体（Ⅳ）可以有效地和1,3-二羰基化合物反应。总反应包含两个氧化过程，直接生成一个饱和醛类的beta;-碳原子（sp³）。

实验证明，我们把3-苯基丙醛和乙酰丙酮与10 mol％三唑类氮杂环卡宾（A）作为催化剂和50 mol％碳酸铯作为碱（表1，第一条）。当使用苯醌B（一种被Studer开创的卡宾催化剂的氧化剂）时，我们发现产物3a是由于醛的官能团beta;-碳氢的活化而形成的。产量和对映体的比例低但有所提高（如表1第一条，产量为33%，对映体比例为76:24)。一旦证明这个原理成立，我们开始优化反应条件。氢谱和薄层色谱分析表明副产物会生成相应的酸而导致3a产量相对的降低。因此，通过使用2.5当量的醛时，收率可提高到88%。通过优化最终碳酸铯作为反应的最优碱（我们优化了1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯， N，N-二异丙基乙胺，醋酸钾，碳酸钾，请参阅支持信息）。与四氢呋喃相比（表1，第二条），使用甲苯作为溶剂时产率只有54%，但有更高的对映体比例(91:9)。我们接下来集中注意力在通过使用四氢呋喃和甲苯作为溶剂来提高产物的对映体的选择性（条目4-8）。沙伊特、由、和赵的团队和我们的团队都发现，路易斯酸可以增强卡宾催化反应的对映选择性。在本反应中，我们发现氯化锂可以提高在四氢呋喃和甲苯中反应（条目4和5）的对映体的比例。值得一提的是，沙伊特和同事报道，当氯化锂在髙烯醇化物转化为腚红的卡宾催化反应中被用作中性路易斯酸添加剂时，对映体过量值提高，而且由和同事们发现当硼氟酸钠作为烯醇和1,3-二羰基化合物之间反应的促进剂时，对映体的选择性提高。在四氢呋喃的反应中，分子筛的使用可能会导致对映体比例略有提高，但在甲苯中对映体比例会降低（条目6、7）。最终我们发现，在四氢呋喃中结合使用氯化锂和4A的分子筛作为添加剂，可得到对映体比例为95:5和优良的产率（条目8）。

优化反应的条件，可以就醛底物的反应范围进行检测。在这项研究中被评估的所有beta;-芳香基取代醛都可以很好的与1,3二羰基2a(图2，产物3a-j)反应。醛类的beta;-芳香基兼有吸电子或给电子基团，且产物有良好的产率和对映体比例。然而，在beta;位带有beta;-烷基取代基或二取代的醛类在这些条件下不会发生反应，而且酰基唑中间体（Ⅱ）与残留水之间的反应在相当长的反应时间内才能观察到产物-相应的酸。在王、林、恩德斯的团队报道的相关的氧化烯胺催化中，这些类型的醛也是具有挑战性的底物。在文章的后部分可能会讨论到beta;-烷基取代醛的不反应的原因。

关于1,3-二羰基化合物的反应的范围也进行了研究。二羰基化合物可同时有烷基和芳基取代基（3a，3k-m）。beta;-酮酯也可以使用（3n-q）。有趣的是，在3o-q的例子中，标准反应条件（表1，条目8，氯化锂作为添加剂）下并不会产生任何迈克尔加成物。反应了36小时以上，大部分醛底物保持未反应状态。当将反应混合物暴露于水分时，会产生相应的饱和羧酸。随后我们发现，不存在氯化锂添加剂时，可获得良好的期望产物（3o-p）产率和对映体比率。目前还不清楚在3o和3p的情况下氯化锂为什么会抑制预期的反应。

卡宾联烯醇中间体氧化为alpha;，beta;-不饱和酯等价物（图1，Ⅲ-Ⅳ）有两种不同的可能的途径。第一种假定的途径包括单电子的转移（图3a），第二种假定的途径涉及用于氧化的电子对的转移（表3b）。第一种途径（表3a）会产生一个自由基中间体。为了阐明实际的机制，我们在反应中增加了四甲基哌啶（一种常见的清除剂）。当添加四甲基哌啶的一种等价物（与2a有关），delta;-内酯3a仍然保持在可接受的产率内（68%；与表1第二条没有四甲基哌啶的产率88%相比；对映体的选择性无影响）。未检测到四甲基哌啶与醛之间有加成发生。这个结果表明自由基途径不可能是主反应。此外，所提出的自由基中间物V（带正电荷的三唑酯基）是缺电子。从V除去一个氢原子形成一个引发Ⅳ的形成可能会不利。电子对转移的途径（图3b）似乎是可能的。在我们的反应中，beta;-烷基取代醛未能发生连续的氧化（途径2）。可通过中间体Ⅵ的beta;-碳氢的不同酸度来解释这一结果：与相应的beta;-烷基取代醛相比，在beta;位置（Ⅵ，R=Ar）的芳基取代醛会有更大酸性的beta;-碳氢。烯醇delta;-内酯产物（例如3a）可通过采用已有的化学试剂进行进一步的转化。例如3a可以转化为光学纯度的环氧化物内酯4a，4a本质上是具有良好产率的单个非对映体（反应式（1）对间氯过氧化苯甲酸）。众所周知，环氧化物部分是展示生物活性化合物的关键。例如，甾醇衍生物（反应式1，化合物5）包括此类型的delta;-内酯环氧化合物骨架有效的促进神经干细胞。

总结，我们已经开发了通过氧化的卡宾催化进行饱和醛类beta;-碳原子的直接功能化。我们实现了卡宾联烯醇中间体到alpha;，beta;-不饱和酯中间体的第一次氧化，alpha;，beta;-不饱和酯中间体可作为迈克尔受体发生反应。我们预计这种直接的beta;-碳原子功能化可为新反应和有效转化的发展提供可选择的、简洁的或更好的策略。

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