原位捕获异氰乙酸酯环加成形成的环亚胺中间体的研究:组装 顺式-3a,8a-六氢吡咯并［2,3-b］吲哚骨架外文翻译资料

原位捕获异氰乙酸酯环加成形成的环亚胺中间体的研究:组装

顺式-3a,8a-六氢吡咯并［2,3-b］吲哚骨架

原文作者: Lin Huang, Hengguang Cheng, Runmei Zhang, Min Wang, and Chunsong Xie,

单 位: 杭州师范大学

摘要：在铜或银与碱的共催化作用下，由异氰乙酸酯与烯烃通过环加成作用生成的2H－吡咯啉中间体可以被原位引入进一步的反应。基于这一策略，发展了一种收敛、温和、原子经济的组装系列生物活性天然产物核心的顺式-3a,8a-六氢吡咯并［2，3-b］吲哚骨架的新策略。

关键词：环加成；多米诺反应；六氢吡咯并［2，3-b］吲哚；异氰基乙酸酯

在过去几年中，利用异氰基乙酸酯合成杂环化合物备受关注。从反应机理看，这些反应过程通过异氰基乙酸酯与极化双键的[3 2]环加成作用生成环状亚胺中间体。（图1）但是，中间体形成后，反应总是停止，或生成氢转移产物（图1，A ）。原位利用这些环状亚胺中间体的进一步转化，构建更多复杂的结构，至今仍然较少报道。但这一理念是否可以扩大到更多的反应底物，并形成更广泛的结构，值得进一步研究。

顺式-3a,8a-六氢吡咯并［2，3-b］吲哚（HPIS）是嵌入在大量生物活性天然产物的核心支架，典型示例包括胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱，强效血管扩张剂，多药耐药逆转剂和潜在的赖氨酸特异性的组蛋白甲基转移酶（HMT）抑制剂－毛壳素等。

这些显著的生物活性，促使其构建方法被广泛研究。从逆合成角度看，这些环化合物往往在C-8A-N-1键处断开，侧链氨基的亲核进攻形成的吲哚啉中间体（或他们的等同物，如环丙烷）闭环，得到所需的三环框架。然而，作为一种偕二胺结构，毫无疑问的是顺3a,8a-六氢吡咯并［2，3-b］吲哚的合成是通过C-8A-N-8逆合成的（图2，B）。原则上，如果2H－吡咯啉中间体可利用，那么这一步骤是可行的。假设通过芳基团分子内的亲核环状结构与亲电的2H－吡咯啉中间体合成顺-3a,8a-六氢吡咯并［2，3-b］吲哚是容易的。考虑到2H－吡咯啉中间体可通过异氰乙酸酯和缺电子烯烃的[3 2]环加成合成。我们设想以邻氨基苯乙烯作为反应底物，通过串联反应和原位取代得到亚胺中间体，以收敛方式聚合形成顺-3a,8a-六氢吡咯并［2，3-b］吲哚框架（图2 ，B）。在这个交流会上，我们将初步报告我们的新发现。

我们选择容易获得的2-[2-（新戊烷氨基）苯基]丙烯酸乙酯1a和异氰基乙酸乙酯2a作为原始材料。该反应在20 mol%的2当量碘化亚铜，碳酸钾，80℃乙腈条件下进行，得到产率高达95%，对映选择性为1:1的三环产品3aa。TLC监测显示反应了3个小时，原料1a被反应完全。检测控制显示CuI加速了反应的进行。显示表明，在没有碘化亚铜时，反应时间延长至24h也仅有36％的产率。事实上，该反应在没有过渡金属催化剂时仍可进行，例如可用弱碱碳酸钾来促进反应进行。进一步控制实验显示，碱在该反应中至关重要。在没有碱时，该反应不能发生，起始原料没有发生变化（表1，条目3）。其他铜催化剂，例如CuCl, CuBr and Cu (OAc)₂，也能够催化该反应，但得到的产率略低于CuI。银盐,例如AgOAc 和 Ag₂CO₃ ,也是很好的催化剂，催化效果与CuI相当，这使得我们的催化剂有了更多的选择。

把碱改为Cs₂CO₃显示反应效率并没有改变，在相同时间内仍有高产率（91%），但是，当用有机碱，例如用Et₃N和DBU取代碳酸钾时，反应变差，效率变低（23%和24%）(表1,第10和11)。其他溶剂，如DCE和THF，在反应中也显示了较好的选择性(表1,第12和13)。高效率（92%和90%）的获得表明该串联反应有广泛的溶剂选择。降低反应温度似乎是不利的，当在60℃和室温下进行反应时，延长反应时间(12h和36h)也只有中等的产率（51%和43%）(表1,第14和15)。值得注意的是，该反应在有大量的碳酸钾时可稳定的进行。在进行该反应时，用20mol%的碳酸钾作为碱，3h产率可达到92%（表1，第16）。该反应具有最显著的经济效益，因为所有的CuI和K₂CO₃都运用到催化过程中。而且，值得强调的是，该反应的非对映选择性在各种条件下保持恒定。虽然，在该条件下，C-2的内切结构稍微变化，但内旋与外旋仍保持接近1：1的最优比。

随着操作条件的优化，我们接下来研究该反应的适用范围，并把结果概括于表2中。2-[2-（新戊烷氨基）苯基]丙烯酸酯，苯环上的取代基（包括供电子基和吸电子基），例如1b和1c在反应中也起作用，得到我们所需的高产率（87%和82%）的三环产品3ba和3ca和1：1的非对映选择性（表2，第2和3）。氯原子在该反应中可促进衍生物的生成。此外，乙基－2-[2-（新戊烷氨基）苯基]丙烯酸酯在beta;位上的芳烃或烷基基团，无论是顺式或反式，都能与异氰乙酸酯2a很好的反应，形成所需的具有手性中心的4个产品，而且有较好产率（56%-82%，表2，第4-7）。根据顺式/反式取代基的特性，反应的非对映选择性也不同，顺式取代基比反式能获得更高的非对映选择性，但所有的反应都形成endo酯。

此外，被取代的异氰基乙酸酯，例如alpha;－烷基苄基异氰基乙酸乙酯2b和alpha;－芳基异氰基乙酸乙酯2c作为主要反应物。能获得高的反应产率（93%和84%）和确定的非对映选择性（表2，第9和10）。当alpha;－芳基异氰基乙酸乙酯2c作为反应物，主要获得的是endo型的吡咯啉。以alpha;－烷基苄基异氰基乙酸乙酯2b为反应物主要获得的是exo型的吡咯啉。实际上，乙基异氰乙酸酯、苄基异氰乙酸酯在反应中都被反应，表明了在烷基酯类中有较广的选择性。此外，这些结果连同之前的第4-7的结果表明，串联反应阶段取代在C-2或C-3位置更容易。由于以色氨酸为基础，获得环状的非天然氨基酸总是需要多个步骤，所以这一结论很重要。

除了这些，异氰酰胺诸如2d也可以与2-[2-（新戊烷氨基）苯基]丙烯酸酯1a很好的反应，得到高产率（96%）和中等的非对映选择性（图2，第10）。因为在C-2位置上连接有酰胺功能基团的顺式-3a,8a-六氢吡咯并［2，3-b］吲哚是很多天然产物的基本支架，所以这一结果特别重要。有趣的是，丙烯酸酯基alpha;位上有一个芳杂环，例如乙基2-[2-（新戊烷氨基）苯基]丙烯酸，也可以进行该反应，得到六氢吡咯并［2，3-b］氮砸吲哚，经过3h，反应率为55%，非对映体比率为1:1（表2，第11）。这一结果是很有意义的，因为7-氮吲哚的有效性已被开发运用。而通过HPIS获得六氢吡咯并［2，3-b］氮杂吲哚结构目前尚不能实现（图2，A）。

由于Cu(I)催化环状物时表现较差的非对映选择性，我们做了一系列的实验来改进它（表3）。首先，考虑到两个苄基之间的Pi;－Pi;键作用力，有利于形成C-2-异构体，我们把烷基酯换成苄基。但是，在标准条件下，我们发现这是无用的。这两种异构体的比列仍为1:1，总收率减少到42%（表3，条目1）。把催化剂Cu(I)改为Ag₂O，该反应能在室温下进行，得到更好的产率（60%）和更好的非对映选择性（2:1,）（表3，条目2）。

假设1和2的酯基团空间位阻增大，有利于非对映选择性的增加。我们把1或2的烷基酯改为叔丁酯，得到endo酯。虽然反应产率非常好（85%和71%），但反应的非对映选择性仍保持中等水平（3:1到2.5:1）。当我们用叔丁基2-[2-（新戊烷氨基）苯基]丙烯酸酯和叔丁基异氰基作为取代基时，得到类似的结果（85%的反应率,2.8:1的非对映选择性比）（图3，条目5）。这些结果表明1和2的酯基团对非对映选择性的影响不大。

降低反应温度似乎对反应的非对映选择性有一定的影响。当反应温度为0℃时，非对映选择性可提高到4:1，但即使反应时间延长至12h，反应效率也仅有29%,所以降低反应温度是不可行的。当反应温度为－20℃时，反应20h,也仅仅有1:2的非对映选择性和25%的反应效率。然而有趣的是，我们观察到exo型比endo型有更好的选择性。

最后，我们改变1的氨基保护基团去观察保护基团的性质是否对非对映选择性有影响。当把1的氨基保护基团由三甲基乙酰改为甲基磺基，反应产率几乎达到100%，但非对映选择性仍保持在同一水平（表3，第8）。接下来，我们把1的保护基团改为乙酰基，猜想减少空间位阻会有利于非对映选择性。但是，再次发现是没用的。两个可分离异构体的比率仍为2:1左右（图3，第9）。尽管如此，这些结果及上诉结论仍是很有意义的。因为证明了2-(2-酰胺基)丙烯酸酯1在酯基团和氮基团上具有更多的选择性。异氰乙酸酯2在酯基团上也有更多的选择性。即使在室温下，他们也能很好的反应，得到很好的收率。

从反应机理考虑，关于过渡金属催化的异氰乙酸酯与缺电子烯烃的[3 2]环加成已有很多研究。反应先形成亲核的过渡金属异氰基乙酸酯中间体（图3）。接着，烯醇和异腈经过迈克尔加成和亲核加成反应得到[3 2]加合物。在反应中，我们推测有类似的步骤。生成[3 2]环加合物B后，可能有两种途径。第一（途径一）B分子内分子间质子作用力发生变化，形成2H吡咯啉中间体C和再生碱。C再进行分子内亲核加成得到最终产物六氢吡咯并［2，3-b］吲哚。然而，另一个途径（路径2）化合物B分子内 1,5-氢核转换成C_U(I)或Ag(I)，提供了酰胺化阴离子中间体C”，分子内酰胺化阴离子的亲核部分进攻2H－吡咯随后得到最终产物六氢吡咯并［2，3-b］吲哚3，得到的碱循环使用。

我们利用同位素标志法来区分这两种途径，实验过程如图4。使用 alpha;，alpha;-双氘代异氰基乙酸酯与1a反应，得到1.3:1的非对映选择性，含氘的产物3aa-d占总生成物的77%。核磁共振光谱分析3aa-d发现氘部分转移到了C-8A的位置，并没有迁移到N-1位置。这个结果表明环亚胺- C_U(I)或Ag(I)中间体B发生途径一的反应，在[3 2]环化后可能进行分子间质子转移，不太可能发生途径二的反应。

总之，我们已经证实使用邻氨基苯乙烯作为底物时，由异氰基乙酸酯和缺电子烯烃环加成作用生成瞬态的2H吡咯啉中间体是可行的，形成了新型的顺-3a,8a-六氰吡咯并［2，3-b］吲哚，是大量的天然生物的核心支架。优化反应条件显示该反应在温和条件下进行，经过反应范围研究表明各种官能团可共存。提出了通过分子间的质子转移，酰胺基团上的亲核离子进攻环亚胺中间体的机理。在用异氰基乙酸酯环加成生成瞬态环亚胺中间体的基础上，我们进一步研究新的合成方法，以及不对称HPIS的合成，和HPIS在生物学重要天然产物上的运用，目前我们实验室都在进行研究中。

实验部分

典型过程

向干燥烧瓶中，加入2-[2-(新戊酰氨基)苯基]丙烯酸乙

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