手性羟基四苯烃催化硼酸与烯酮的不对称共轭加成反应外文翻译资料

手性羟基四苯烃催化硼酸与烯酮的不对称共轭加成反应

原文作者：Guo-Li Chai, A-Qiang Sun, Dong Zhai, Juan Wang, Wei-Qiao Deng, Henry N. C. Wong.

摘要：本论文研究了(S)-2,15-Br₂-DHTP催化硼酸与beta;-三氟甲基-alpha;,beta;-的不对称共轭加成反应。反应得到了较高产率的迈克尔加成相应产物，对映选择性良好(最高达到99: 1 er)。另外使用该催化剂进行的催化反应体系反应温和条件、速度快并且对杂芳基硼酸耐受。

不对称共轭加成是一种重要的形成碳碳键的方法^[1]。虽然前人已成功利用铑(I)、铱(I)、钯(I)和铜(I)等过渡金属催化的硼酸及其衍生物与alpha;,beta;-不饱和羰基化合物共轭加成^[2]。但因为无过渡金属的共轭加成反应的低毒性、官能团耐受性、操作简单、选择性高，所以这是仍是一种重要的替代方法^[3,4]。在Suzuki和Hara^[5]报道了乙烯基硼酸酯与alpha;,beta;不饱和酮的非选择性共轭加成反应后，Chong组^[6]首次报道了使用3,3′-二取代-BINOL作为催化剂的炔基硼酸酯与查耳酮的对映选择性共轭加成反应，随后将其应用于烯基硼酸酯和芳基硼酸酯的催化反应^[5]。但是，烯基硼酸立体选择性较低，并且反应条件苛刻。2011年，May课题组^[7]使用3,3′-(C₆F₅)₂ -BINOL催化了烯基硼酸和炔基硼酸酯与吲哚并烯酮底物的不对称共轭加成反应，随后又使用杂芳基和芳基三氟硼酸盐作为亲核试剂进行不对称共轭加成反应。此外，Sugiura^[8]使用O-单酰基酒石酸作为烯基硼酸与烯酮共轭加成的催化剂，和手性联苯酚衍生物催化的反应相比，的产率和ee值并不理想。

在氟化学领域，由于含氟分子可以转化成具有生物活性的化合物^[10]，所以含-CF₃立体中心的分子的不对称催化反应已经成为研究的一个热点^[9]。2008年，Konna组^[11]报道了在(S)-BINAP存在下，铑(I)催化芳基硼酸与beta;-三氟甲基alpha;,beta;-不饱和酮的不对称共轭加成，并以高产率和对映选择性得到相应的加成产物。但是他们发现烯基硼酸的选择性较差(一个实例ee值为40 %)。2014年，Pedro^[12]首次报道了以taniaphos-Cu(I)络合物作为催化剂的末端炔烃与beta;-三氟甲基烯酮的对映选择性共轭加成反应。并且以令人满意的对应选择性实现了以二乙基锌和3, 3rsquo;-(C₆F₅)₂- BINOL为原料的beta;-芳基-beta;三氟甲基烯酮的炔化反应。至今，在没有过渡金属催化剂存在下进行烯基硼酸和beta;-三氟甲基烯酮反应，且获得高产率和对映选择性共轭加成产物反应的很少。

Wong课题组^[13]报道了将手性四苯基支架引入不对称加成反应，并取得了良好的催化效果。最近，我们组^[14]报道了使用(S)-2,15-Br₂-DHTP (Cat 1, Scheme 1a)催化酮的不对称烯丙基化反应，以高达99% ee(Scheme 1a)以及良好收率提供了光学纯的叔醇。基于这些结果使我们相信(S)-2,15-Br₂ DHTP催化处理硼酸与alpha;,beta;-不饱和酮的不对称共轭加成反应是可行的。在此，我们报道了我们使用羟基四苯基催化硼酸和beta;-三氟甲基-alpha;,beta;-不饱和酮构建对映体富集的beta;-三氟甲基酮(Scheme 1b)的反应。

Scheme 1. (S)-2,15-Br₂-DHTP-Catalyzed Asymmetric Reactions

最初，我们研究了beta;-三氟甲基alpha;,beta;-不饱和酮1a与(E)-苯乙烯基硼酸(2a)的反应，我们使用Cat 1作为催化剂，以甲苯作为溶剂在室温下进行反应，以95.5：4.5的er值和50%的产率得到了所需的产物3a (entry 1, Table 1)。我们提出烯基硼酸不对称共轭加成beta;–三氟甲基烯酮的机理和May^[7a,b]、Chong^[6b]、和Goodman^[6e]几个课题组提出的机理相类似。Figure 1a说明了1a与2a在Cat 1催化下反应的机理。Cat 1和2a首先通过失去两个水分子形成A。然后A和1a与一个四配位的硼原子形成B。C是由B的硼碳键断裂产生的。C, Mg(O^tBu)₂和2a反应生成D和A。从A到C的过程(red box in Figure 1a)对于产物的手性至关重要。为了获得对该反应的机理，我们通过B3LYP-D3BJ/Def2-SVP理论水平的密度泛函理论计算，用C-PCM溶剂化模型计算了沿反应路径的吉布斯自由能分布(Figure 1b)。支持信息中描述了计算细节。路线1和路线2分别是产生期望产品3a和不期望产品的路线。A的最低未占据分子轨道(LUMO)的等值面图表明A中的硼原子充当路易斯酸位点。1a中的氧原子可以与a中的硼原子配位。路线1的总自由能比路线2低4.28千卡/摩尔，该结果表明产物3a更加容易形成。随后，在25 ^oC时在10 mol%的Cat 1存在条件下，对各种溶剂进行筛选。结果表明是最佳溶剂(entry 1–6, Table 1)。值得注意的是，添加Mg(O^tBu)₂和使用4 Aring;分子筛是加速反应的关键(Table S1; see Supporting Information)^[7a,b]。在没有Mg(O^tBu)₂的情况下，产率降低到30% (entry 7, Table 1)。在4 Aring;分子筛的情况下，反应无法进行( entry 8, Table 1))。溶剂体积减少到0.5毫升可以使3a在较短的反应时间内就可获得较高的的对映选择性( entry 9, Table 1)。接下来，我们对Cat 2、Cat 3、Cat 4和Cat 5^[15]类各种手性四苯催化剂进行了检查(entry 10–13, Table 1)。然而，与Cat 1相比，所有这些催化剂产生的3a产率和对映选择性都显著降低。这些结果表明四苯骨架上的取代基对催化剂的选择性和活性会有显著的影响。他们发现在(S)-DHTP的2和15位上的大的吸电子基团是不可或缺的。这可归因于DHTP上的吸电子取代基有效地促进硼与烯酮的羰基氧的配位。有趣的是，市售催化剂(R)-BINOL Cat 6，(R)-3,3rsquo;-Br₂-BINOL Cat 7，(R)-3,3rsquo;-I₂-BINOL Cat 8，(R)-3,3rsquo;-PH₂-BINOL Cat 9和带有两个3,5–双(三氟甲基)苯基的Cat 10催化效果较差(entry 14-18, Table 1)。此外，当反应温度降低到0^oC，反应时间延长到84小时，Cat 1的产率较低，er稍高(entry 19, Table 1)。此外，在60^oC时产物对映选择性略有降低(entry 20, Table 1)。最后，催化剂负载量降低到5 mol %，以中等收率提供了具有良好er的所需产物(entry 21, Table 1)。然而，将催化剂负载量增加到20 mol%并没有获得更好的效果(entry 21, Table 1)。因此，最佳反应条件为1a (0.1 mmol)、2a (0.12 mmol)、Cat 1 (0.01 mmol, 10 mol)、4 Aring; MS (50 mg)、Mg(O^tBu)₂ (0.01 mmol, 10 mol %)溶解在超干的DCE (0.5 mL)中在25 ^oC下反应(entry 9, Table 1)。

Table 1. Optimization of the Reaction Conditions^a

Figure 1. (a) Proposed catalytic mechanism. (b) Calculated relative Gibbs free energy profile along reaction coordinates, structures of intermediates and transition states, and isosurface plots of the highest occupied molecular orbital (HOMO) for 1a and the lowest unoccupied molecular orbital (LUMO) for A.

在最佳反应条件下，他们研究了beta;-三氟甲基alpha;,beta;-不饱和酮1a-1s的底物适用范围(Scheme 2)。当在反应中使用Cat 1 (R)-2,15-Br₂-DHTP的对映体时，相应的产物3arsquo;的产率为89%，er值为97.3: 2.7。在底物是2b的情况下，以93%的产率和97.2: 2.8的er产生了所需的产物3b，并且结果明显好于先前报道的结果((E,S)-3b′: 66 %的产率，78%的ee；(E,R)-3b: 70%产率，40% ee)。^12a,11a在苯环上带有给电子或吸电子基团的beta;–三氟甲基alpha;,beta;–不饱和酮的所有反应均得以进行，并且以中等至高的产率形成具有优异对映选择性(90–98% ee)的相应产物。在标准反应条件下(Scheme 2, 3c–3n)，苯环邻位、对位或间位上是存在的卤化物、Me、OMe、CF₃和硝基时反应都可以进行，尽管产物3i和3j的产率都有所降低。此外，杂芳族噻吩alpha;，beta;-不饱和酮2o和2p以及环稠合萘基alpha;, beta;-不饱和酮2q和2r以高产率er值合成了的相应产物(Scheme 2，3o–<stron

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