哮喘结局：生物标志物外文翻译资料

哮喘结局：生物标志物

原文作者 Stanley J. Szefler, Sally Wenzel, Robert Brown, et al.

摘要：

研究背景：生物标志物的测量已与哮喘的临床研究联系起来，用以表征人群特征、疾病与环境条件和治疗效果之间的关系。

研究目标：国立卫生研究院和联邦机构召集了一队专家小组，目的为寻找在临床调查研究中可作为标准化评估哮喘的生物标志物。

研究方法：对文献进行了综合搜索以确定具有开发价值或具有潜在研究价值的的哮喘生物标志物。确定了与潜在疾病过程进展和治疗反应相关的生物标志物。将生物标志物分类为核心型（在未来的研究中需要），补充型（根据研究目的和标准化规则使用）或新兴型（需要验证和标准化）。这项工作在2010年3月召开的国家卫生研究院组织的研讨会上进行了讨论，并于2011年9月完成。

研究结果：确定了十项措施，只有多过敏原特异性筛查，被推荐为核心哮喘结果。建议采用全血计数来测量总嗜酸性粒细胞，分次呼出的一氧化氮（Feno），痰嗜酸性粒细胞，尿白三烯以及总和过敏原特异性IgE作为补充措施。痰多形核白细胞和其他分析物的测量、皮质醇测量、气道成像、呼吸标记和系统范围的研究（例如，基因组学，蛋白质组学）被认为是新兴型的成果措施。

结论：工作组成员提议在全部哮喘临床试验中使用多过敏原筛查来描述研究人群的特应性状态。血液，痰液和尿液样本应存放在生物样本库中，并应采用标准程序来进行临床样本采集。

关键词：多过敏原筛查；分次呼出一氧化氮；痰嗜酸粒细胞；总嗜酸性粒细胞； IgE；尿白三烯E4

哮喘的临床研究结果尚未标准化。研究中能够用于临床试验和临床研究的成果不足，试验规模的限制难以提供给临床有效的疾病治疗方式，研究中可供观察性研究的汇总数据（例如，遗传学，基因组学 ，药物经济学）不足 ^[4]。美国国立卫生研究院（NIH）的几个机构（国家心肺、血液研究所；国家过敏和传染病研究所；国家环境卫生科学研究所；Eunice Kennedy Shriver国立儿童健康和人类发展研究所）以及医疗保健和质量研究机构将共同努力以实现哮喘结果的标准化。该项工作的目的在于：（1）标准定义临床研究中哮喘结果的测量方法和数据收集方法，并在科学研究及临床试验中进行结果比较；（2）进一步确定哮喘临床研究中的潜力结果指标。

在此背景下，设立7个专家小组委员会，提出了3种类别的成果——核心型，补充型和新兴型：

核心型生物标志物是一组选择性的哮喘生物标志物，供参与研究的NIH研究所和其他联邦机构参考，以及作为其他研究所或机构发起的临床试验和哮喘的大型观察研究的要求。

补充型生物标志物是已经标准定义了的哮喘生物标志物，可以指定测量方法，有效性也已经得到证明。该种结果在哮喘临床研究中是可选择的。

新兴型生物标志物：（1）有可能改善疾病监测当前状况的生物标志物；（2）有可能改善哮喘基础性研究的生物标志物和可将以动物模型为基础的哮喘研究转化为临床研究的生物标志物。 新兴型结果可能是新发现的或是已经用于哮喘临床研究但尚未标准化的结果，需要进一步研究和验证。

各小组委员会使用最新出版的ATS / ERS声明作为出发点并在适当的情况下对其进行更新，扩大或修改。每个小组委员会都编写了一份报告，并于2010年3月15日和16日在马里兰州贝塞斯达举行的哮喘预后研讨会上对该报告内容进行了讨论，修改和采纳。此报告已相应修订并于2011年9月完成。本文介绍了研究人员对哮喘生物标志物的建议，并在表I，II^[1-3]和III中进行了总结。

生物标志物的测量已被纳入哮喘的临床研究中，以表征人群、疾病过程与环境影响和治疗干预的联系。

报告总结强调了目前生物标志物的相关核心措施，特别是用于定义特异性过敏原的多变应原筛查和包括痰嗜酸性粒细胞，IgE，全血细胞计数（CBC），呼出一氧化氮（Feno）和尿白三烯等在内的补充措施。此外，在之后的研究中以成像和皮质醇等新兴型生物标志物作为结果指标的重要性也将得到进一步验证。生物样品的正确储存，将方便之后的结果分析。

哮喘生物标志物小组委员会扩展了ATS / ERS声明中的结论，考虑了自该报告以来提供的其他出版物，该报告内容集中在哮喘临床研究中生物标志物的作用上^[5]，与ATS / ERS声明没有必然的分歧。

一、核心型和补充型生物标志物

总IgE和过敏原特异性IgE

概要

bull;特应性状态是一种重要的表型，应在临床研究中记录，以便之后对研究结果进行充分分析。特异性过敏原IgE是特应性哮喘的生物标志物。

bull;多过敏原筛查是针对主要过敏原IgE的单一半定量血清学测量，被认为是一种核心生物标志物，可以在前瞻性临床试验和观察性研究中表征研究人群的特应性状态。它将个体描述为特应性，但没有说明该个体对哪种过敏原敏感。

bull;个体过敏原特异性IgE抗体的定量血清学测量提供了特定过敏原信息，被认为是研究人群表征、干预研究疗效、有效性结果评估以及观察性研究的补充生物标志物，研究设计认为合适。

bull;皮肤点刺试验测量过敏原特异性IgE在临床环境中广泛使用，但由于试验性能的变化，被认为是新兴的研究生物标志物。

bull;干预和观察研究的结果显示总血清IgE与哮喘相关，总血清IgE被认为是研究人群表征的补充措施，研究设计认为合适。

医学和科学价值：血清中总IgE和过敏原特异性IgE抗体都是用于定义哮喘患者表型的重要生物标志物^[6]。血清中过敏原特异性IgE的滴度可预测持续性喘息，追击逃避管理的特异性过敏原。除特应性哮喘的临床证据^[6-11]外，检测皮肤和组织提取物中的局部IgE抗体有助于判断IgE抗体的体内阴性和血清学指标。

总血清IgE与哮喘相关^[12-14]。血清IgE水平与年龄高度相关：相较于同龄的非特应性婴儿的血清IgE水平，特应性婴儿的血清IgE水平出现更早且更陡峭。总血清IgE在10至15岁时达到成人水平，并从第二个十年逐渐下降。特应性人群和非特应性人群之间IgE水平的相当大的重叠，降低了IgE在识别特应性中的效用。

过敏原特异性IgE将个体定义为特应性哮喘^[6.17.18]，证实了敏感性，结果支持基于临床历史的诊断，并有助于识别过敏原诱发因素。血清中特异性IgE水平的上升加大了该个体喘息和肺功能降低可能性^[18]。儿童3岁时体内特异性IgE总和水平与5岁时喘息发生的概率呈1.33倍相关（95％CI，1.21：1.47； P lt;0.0001），该特异性与螨虫、猫和狗相关。每增加一个对数单位的IgE抗体，对应于10的比值比为3.1，30的比值比为4.25(每升血清抗体的比值比为千分之一)。相反，当前的喘息发生与皮肤测试风团的大小无关^[18]。

空气过敏原（Phadiatop）与食物过敏原混合物（fx5）相结合并运用多重过敏原筛查比个体过敏原特异性IgE测量更能有效地表征儿童的特应性状态^[19.20]。当两者结合用于评估4岁儿童时，这两项筛查测试对任何疑似过敏性疾病（哮喘，鼻炎，嗜酸性粒细胞瘤/皮炎综合征和食物过敏）的阳性预测值为97.4％^[19]。

定义和方法：血清总IgE的定量测量可以等效地从美国食品和药物管理局(FDA)-清除免疫分析法(EIA)、Phadia(现在的Thermo Fisher Scientific) (ImmunoCAP)或Siemens (IMMULITE、ADVIA Centaur和Nephelometer)中获得，这些方法在整个北美的临床实验室中普遍使用^[21]。美国病理学学院的总血清IgE数据显示出优异的方法间协议（变异系数小于15％）以及5种测定的可比性能（精确度，线性，分析灵敏度为2 IU / mL）^[22]。研究显示，上述总血清IgE测定方法的使用无需考虑可比性。就单位而言，1 IU相当于2.4 ng的IgE。

过敏原特异性IgE可通过血清中免疫测定测量，或通过刺穿和皮内皮肤测试的方法在皮肤中测量。皮肤点刺试验方法具有更大的诊断价值，但缺乏完全标准化降低了其在临床研究中的价值，特别是在考虑到交叉研究比较时^[23]。可以使用HY-COR（HYTEC），Phadia（ImmunoCAP）和Siemens（IMMULITE）自动分析仪进行过敏原特异性IgE的血清学测量。此3种分析均显示出优异的精密度，重现性，线性和等效分析灵敏度（0.1 kUa / L）^[22]。3种测定法可测量针对任何给定的过敏原特异性中不同水平的IgE抗体。3种测定方法产生的结果在定性上是等同的，但在数量上不同。Phadiatop多过敏原筛查的性能是3种可用的多过敏原筛查记录最优的，小组委员会建议使用Phadiatop和fx5（ImmunoCAP）作为哮喘临床试验的IgE抗体分析。

bull;多重过敏原筛查是IgE抗体检测的一种类型 ^{[19.20.24.25]}。它是单一分析测量，成人（ge;15岁）可同时检测交叉过敏原组的10种气源性过敏原中任何一种特异性IgE抗体，包括尘埃中的空气过敏原，如螨虫、宠物表皮、草、树和杂草花粉，以及霉菌等。Phadia的多过敏原筛选版Phadiatop产生了二分法正/负值和半定量（每升过敏原的千分数）相对阳性的估计值。尽管IgE抗体的存在可用于表明特应性状态，但阳性结果的精确IgE抗体特异性尚未定义^{[19.20.24.25]}。该试验被提议作为核心措施，用于表征前瞻性临床试验和观察研究的研究人群的特应性状态。该测定的分析灵敏度在2008年3月从0.35降至0.1 kUa / L；然而，迄今为止的研究继续使用0.35 kUa / L的正切点标准来定义特应性的存在。目前尚未确定0.1~0.35 kUa / L范围内结果的临床相关性。

bull;对于患有哮喘的儿童（lt;15岁），应将fx5食物过敏原混合物添加到成人Phadiatop中，因为食物过敏在该年龄组中更常见，并且在评估特应性时需要考虑在内。fx5是一项单一测试，可同时检测6种食物，如鸡蛋、牛奶、花生、大豆、鳕鱼和小麦中的任何一种，这些食物是儿童的主要食物过敏原。Phadiatop-fx5联合检测是对特异性更全面的评估，这种双重测试策略已经在空气过敏原特异性婴儿身上进行了过敏原选择^{[19.20.26.27]}，其中也包括食物过敏原；婴儿Phadiatop尚未在美国人群中进行过研究；成人Phadiatop和fx5都被FDA去除。

bull;临床上可以对超过200种的个体过敏原进行特异性IgE抗体检测，每种特异性过敏原用由字母和数字组成的代码表示（例如，D1对应于屋尘螨（Dermatophagoidespteronyssinus）[尘螨]）^[16]。确定所需测试的目标过敏原时，需要参与者的临床病史作为参考，并且通常需要多种特异性IgE抗体测试来表征特定参与者的敏感性，所以单独进行的特异性IgE测试被归类为补充型生物标记物。

体内测量皮肤中的特异性过敏原IgE是血清学测定的替代方法。由于无法确定出一种普遍接受的技术，于是将皮肤测试归类为本报告中的新兴型生物标志物^[28]。如将皮肤测试重新分类为补充型生物标志物，需解决以下问题：

（1）过敏原提取物效力，稳定性，浓度，刺激物水平和其他污染物需要更均匀；

（2）该技术必须标准化皮肤点刺与皮内注射方法的使用、各种皮肤试验装置的选择、进行的皮肤试验次数、选择的报告量表、使用风团或红斑作为结果、与盐水或组胺对照的比较，皮肤试验间距和针刺深度等条件；

（3）分级方案和解释策略需要明确界定；

（4）需要考虑患者变量，如皮肤病学和干预性预防。最后，皮肤测试的分析灵敏度未知。

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参考文献

1. American Thoracic Society. Recommendations for standardized procedures for the on-line and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in adults andchildren–1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATSBoard of Directors, July 1999. Am J RespirCrit Care Med. 1999; 160(6):2104–17. Epub1999/12/10. [PubMed: 10588636]
2. American Thoracic Society; European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations forstandardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitricoxide

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