探索介孔二氧化硅纳米颗粒在新型药物给药系统开发中的作用外文翻译资料

探索介孔二氧化硅纳米颗粒在新型药物给药系统开发中的作用

作者 Senitta Stephen¹·Bapi Gorain^2，3·Hira Choudhury^4，5 ·Bappaditya Chatterjee¹ 单位

1 Shobhaben Pratapbhai Patel School of Pharmacy and Technology Management， SVKMrsquo;S NMIMS， V.L Mehta Road， Vile Parle（W）， Mumbai， India

2 School of Pharmacy， Faculty of Health and Medical Sciences， Taylorrsquo;s University， 47500 Subang Jaya， Selangor， Malaysia

3 Centre for Drug Delivery and Molecular Pharmacology， Faculty of Health and Medical Sciences， Taylorrsquo;s University， 47500 Subang Jaya， Selangor， Malaysia

4 Department of Pharmaceutical Technology， School of Pharmacy，International Medical University， Bukit Jalil ， 57000 Kuala Lumpur， Malaysia

5 Centre for Bioactive Molecules and Drug Delivery， Institute for Research， Development and Innovation， International Medical University， 57000 Kuala Lumpur， Malaysia

摘要：介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）的生物相容性吸引了研究人员的注意，将其用于治疗各种疾病，其多孔性、高药物负载效率以及与MSN特定配体功能化的适宜性有助于获得预期的结果。MSN的应用已经扩展到将小的化学物质递送到大尺寸的肽或蛋白质，以对抗复杂的疾病。近年来，MSN在各种非传统给药系统中的制剂研究取得了进展，包括脂质体、微球、口腔可分散薄膜、3D打印制剂和微针等。低堆积密度、在下游加工过程中保持介孔结构以及缺乏足够的体内研究是介孔硅基先进药物递送系统成功的一些重要问题。 本综述旨在评价MSN在先进药物递送系统中的应用，以严格分析MSN在各自制剂中相对于其他功能化聚合物的作用。最后，针对该平台存在的挑战，对基于MSN的先进给药系统的未来发展方向进行了展望。

关键词：介孔二氧化硅纳米颗粒；先进给药系统；水凝胶；微针；3D打印；微球

1 介绍

几十年来，研究人员一直在探索不同的药物递送策略，以通过合适的剂型获得更好的疗效和安全性。从传统剂型到新型给药系统（NDDS）已经走过了漫长的道路。各种NDDS被赋予“先进的药物递送系统（ADDS）”的称号，这是由于它们改进了传统系统的方法。常规制剂、口服片剂或静脉给药溶液都遇到过各种各样的限制，如高剂量要求、低生物利用度问题、不适当的药代动力学特征、不利的毒性和不良反应等。NDDS或ADDS可能有能力克服传统递送的这些限制^[1]。在过去的二十年里，NDDS的出现已经被用于开发具有高通量筛选能力的新型合成技术，以操纵分子获得更好的性能^[2，3]。大多数NDDS或ADD的目标包括靶向作用部位、提高全身生物利用度、延长作用持续时间、提高药物装载量、对靶部位的特异性以及使用者的安全考虑。在现代制剂研究中，实现这些目标的方法已经为我们带来了靶向给药系统、控制给药系统以及调节给药系统。不仅这些方法限于实验室，而且有几种配方已成功应用于临床以改善治疗^[4]。

因此，在新化学实体（NCEs）列表中，低水溶性药物的数量不断增加，这带来了在水介质中增加溶解度和溶解性的主要挑战，这需要在制剂开发过程中解决，尤其是口服给药^[5]。减小粒径、改变结晶晶型、络合、药物在载体中的分散、脂类处方和添加亲水赋形剂等方法是一些目前被广泛采用的技术^[6-9]。无论新的给药方式如何，赋形剂的作用都是巨大的。研究人员正在探索新的赋形剂或现有赋形剂的应用。此外，理想的赋形剂一方面可以增加药物的溶解度和溶出度，另一方面可以提高药物的载药量。这一直是赋形剂研究中一个令人渴望的领域，同时制定了一种提高疗效的新剂型^[10]。

介孔二氧化硅被认为是最常用的以最小需要量增加药物溶出度的赋形剂之一^[10，11]。因其介孔形式而被称为“介孔二氧化硅”，最常用的类型有MCM 41、SBA 15和TUD-1，介孔二氧化硅目前广泛用于药物研究^[12-14]。二氧化硅和介孔二氧化硅区别在于其高孔结构和大量的空通道，这有助于生物活性分子的捕获^[15]。本文就介孔二氧化硅作为一种合适的赋形剂，通过不同的新型药物递送平台给药进行了综述。

1.1 作为赋形剂的介孔二氧化硅

载药是药物传递的一个重要方面，赋形剂起着将药物包裹在其结构内的作用；因此，对药物和载体的数量有一定的要求。此外，在生物系统内运输过程中，装载药物的过早释放限制了它们在通过口服给药途径进行治疗时药物或多肽的若干位点特异性递送中的应用，因为多肽会在胃环境中降解，而不溶性物质可能在胃肠道内沉淀。随着NDDS在药物或多肽有效递送方面的新进展，迫切需要一种有效的赋形剂来实现有效和高载药而不过早释放。在为此目的而研究的各种结构稳定的组分中，发现二氧化硅材料具有合适的表面性质和明确的结构，可用于药物递送。二氧化硅材料通常具有生物相容性，并被选择用各种纳米载体来递送治疗成分^[16-19]。

二氧化硅被认为是一种“通常被认为是安全的”（GRAS）材料，它可以很容易地进行表面修饰，以优化药物装载和随后在人体内的释放^[20]。介孔二氧化硅具有独特的孔隙体积（gt;0.9 cm³g^-1）和高比表面积（gt;900 m²g^-1）的特点，其中颗粒的孔径可以调节^[2]。介孔二氧化硅的这些独特结构允许装载大量的药物，而对载体的最终要求更少。介孔二氧化硅纳米粒子（MSN）以其优越的性能而受到人们的广泛关注，并被广泛用于靶向给药研究。MSN具有可观的比表面积、大的孔径、无毒、生物相容性、生物降解性、低密度、吸附能力、包封能力、化学和热稳定性、靶分子在多孔空间的均匀分布、表面电荷可控以及在全身自由分布等特点，这些特性表明其在给药系统中的多功能用途^[21-23]。MSN的粒径在30-500 nm范围内可调，使生物毫不费力地内吞，而不受任何细胞毒性的影响^[3]。通过使用不同的软模板，孔隙大小可控制在2-8nm，并且孔隙结构可为二维圆柱结构或互联结构^[24，25]。MSN的内外表面都可以用不同的基团进行修饰和功能化。MSN与许多其他无机纳米材料的不同之处在于其潜在毒性低。低毒性或无毒性的指征是通过对健康细胞系和癌细胞系的体外研究确定的^[26]。

目前有各种等级的MSN可用于药物递送系统。它属于四个主要的不同MSN家族，如M41S （ MCM-Mobil Crystal Materials ） 、 SBA （ Santa Barbara Amorphous ） 、KIT （ Korea Advanced Institute of Science and Technology ）和COK（ Centre for Research Chemistry and Catalysis） 。所有这些不同的族具有不同类型的MSN，其具有不同的孔径、孔隙体积和孔隙尺寸。MCM-41、MCM-48和MCM-50属于M41S家族，孔径分别为2.5-4.5 nm、2-5 nm和2-5 nm。SBA家族的SBA-11、SBA-12和SBA-15的孔径分别为5-15 nm、1-3.1 nm、5-15 nm和5-15nm。KIT-5属于KIT家族，其孔径为1-9. 3 nm。COK-12属于COK家族，其孔径为6-9nm。读者可以在Narayan及其团队的综合评论中找到MSN分级的详细说明^[27]。

1.2 MSN在药物递送方面的进展

40年来，材料科学家已经熟悉了介孔二氧化硅的结构。然而，中孔二氧化硅的起源是在1970年左右通过为一种未知化合物申请专利而记录下来的^[28，29]。1990年，日本的研究人员首次独立合成了介孔二氧化硅。后来在1992年，它由美孚公司实验室合成，被命名为“41分子筛”（M41S）^[30]。自20世纪90年代初首次报道M41S系列有序介孔二氧化硅以来[31]，对MSN的研究数量广泛增加，在1995年其结果描述了新的介孔二氧化硅材料家族的发展，如Santa Barbara Amorphous （SBA ）^[32]，介孔MSU^[33]和FSM^[34]。在随后的研究中，加州大学于1998年开发了孔径更大（4.6至30nm）的二氧化硅纳米颗粒，其被命名为Santa Barbara非晶型材料或SBA-15。这确实是介孔材料开发的一个研究策略^[32]。研究人员使用这种SBA-15作为分子筛，这是由于其具有明确定义和均匀的孔径、更大的表面积、高的水热稳定性以及金属氧化物的功能化设施^[35]。与此同时，在1998年，一项表明在介孔硅酸盐中装载具有药理活性的物质作为药物传递装置的专利^[36]被放弃，并在1999年被另一个小组再次猜测^[37]。后来在2001年，Balkus和他的同事开发出了第一批能够在生理条件下释放药物分子的MSNs^[38]。所使用的六方介孔二氧化硅材料被定义为Dallas Amorphous Material-1 （DAM-1 ） 。该研究推动了MSNs药物递送平台的发展。自问世以来，MSNs就被广泛用于生物医学领域，特别是光动力疗法^[39，40]、细胞追踪^[41]、药物控释^[42，43]以及靶向肿瘤^[44]。

自20世纪70年代以来，有关药物在硅基材料上吸附的报告成为Vallet-Regi等人的先驱，在2001年，这引发了人们对MSN作为可控药物递送系统的兴趣^[45]。通过基于MCM-41的MSNs进行负载和控制布洛芬释放3天以上的能力，重塑了MSNs在生物医学工程和纳米医学中的应用前景，这显著增加了科学家的审查。MSN在药物递送方面的潜在应用集中在介孔硅基材料速释给药系统（IDDSs）、缓释给药系统、刺激响应性控释给药系统（CDDSs）和靶向给药系统（TDDSs）的开发上^[46]。此外，这些MSNs也被广泛应用于传统的药物递送系统，如片剂和胶囊^[47]。修饰型和未修饰型单分散二氧化硅均被用于控制药物释放，利用未修饰的二氧化硅通过控制载体的孔隙结构、孔径和颗粒大小来实现药物缓释。据报道，与硅烷结合的修饰型二氧化硅材料以及官能团和药物分子之间的相互作用延长了药物从MSNs中溶出的时间（如白藜芦醇^[48]、替米沙坦^[49]、卡马西平^[50]、姜黄素^[51]、紫杉醇^[52]等^[53，54]），并可产生较长的缓释作用。随着研究的不断深入，MSN的应用更多地集中在通过修饰孔道来实现对癌细胞的靶向药物递送，用更先进的设备进行刺激反应释放的诱捕疗法，其中药物的释放可以根据其环境变化而进行^[55-58]。在一系列药物递送系统中，介孔二氧化硅材料在水不溶性药物的递送中保持了有吸引力的特性，它可以作为疏水药物的储层，且具有大的表面积和多孔的内部结构^[59，60]。此外，一些研究小组开发了用于即时释药的球形MSN^[61，62]。当与各种类型的载体如IDDSS相关联时，MSNs比表面积和孔容大的优点使其成为有前途的IDDSs。基于MSN的CDDSs是通过实施类似“看门人”的控制而开发出来的。只有当载药系统暴露于外部脉冲时，它才会触发“门”的撤回，使药物从二氧化硅载体中泄漏出来，并以可控的方式释放药物。在pH、温度、磁场和离子强度葡萄糖等刺激下，pH响应性CDDSs已被广泛研究，因为pH梯度可用于各种组织和亚细胞室^[63]。MSNs也被开发为TDDS的潜在候选物，其中纳米级范围的MSNs可以通过高渗透和保留（EPR）效应在肿瘤微环境中积累，并从TDDS释放所包埋的药物^[64，65]。

在最近十年中，MSN的潜在用途在用于各种疾病诊断和/或治疗的纳米生物技术和纳米医学的最

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