介孔二氧化硅纳米颗粒在癌症治疗中的应用进展外文翻译资料

介孔二氧化硅纳米颗粒在癌症治疗中的应用进展

摘要：近年来，基于纳米技术的药物递送系统在癌症治疗和诊断中受到了广泛关注，因为它不仅可以提高治疗效果，而且可以减少副作用。其中，介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）具有比表面积大、孔容大、孔径可调、表面化学性质丰富、生物相容性好等优点，被认为是癌症诊断和治疗的理想候选材料。在这篇综述中，我们更新了基于MSN的癌症治疗系统的最新进展；还讨论了MSN的载药机制、刺激响应性药物释放、改善生物相容性的表面修饰策略以及靶向功能。

关键词：介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）；刺激反应性释放；生物相容性；综合疗法

1.导言

在过去十年中，由于纳米材料的独特性质，纳米技术的迅速发展为克服癌症提供了有希望的方法。用于癌症治疗的纳米材料有助于提高药物的生物利用度并减少副作用。通过适当的功能化，纳米材料可以作为癌症治疗、诊断或两者兼有的多功能纳米平台（称为“治疗学”）。理想的癌症治疗纳米平台应具有适当的尺寸、电荷和生物相容性。通常，由于增强的通透性和保留（EPR）效应，10 nm到200 nm之间的纳米颗粒可以被动地积聚在肿瘤部位，从而增加治疗特异性[5]。尺寸小于6 nm的肾透明纳米颗粒牺牲了靶向性，但具有更大的安全性，这是过去十年的另一个研究热点。通常需要适当的聚合物涂层来保证中性表面电荷并增强纳米颗粒的生物相容性，因为带强正电荷或负电荷的纳米颗粒被视为“警报信号”，会被网状内皮系统（RES）快速清除。此外，理想的纳米平台应具有有效的载药和给药机制，包括疏水相互作用、静电相互作用和共价化学键。刺激响应性药物释放可用于进一步提高治疗特异性和减少副作用。一些纳米系统也可以作为内在治疗剂，而无需装载化疗药物。安全是最重要的问题之一。没有足够的短期和长期安全性证明，纳米材料将被限制在临床前研究中，并被禁止进行临床试验，无法进行临床转化，无论怎样致力于提高其治疗效果。

大量纳米载体已经被开发出来，并对其潜在的生物医学应用进行了评估，如氧化石墨烯、碳纳米管、金纳米粒子、硫化铜等。其中，基于介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）的纳米平台由于其简单的合成、均匀的形态、可调节的孔径和体积、可裁剪的表面、可控的直径和显著的生物相容性，在癌症治疗中受到了相当大的关注。大的表面积和孔体积提供了高载药量，允许吸附许多不同类型的分子。简单的硅烷化学允许对具有多种官能团对MSN进行简单的表面改性，使其适用于多种应用。例如，磁性和发光剂可以很容易地集成到MSN中，以获得双模态成像。值得注意的是，基于二氧化硅的纳米给药系统通常被FDA认为是安全的，使其成为临床转化最有前景的纳米平台之一，在所有候选产品中脱颖而出。所有这些特性使MSN成为癌症治疗的极具有吸引力的系统。在这篇综述中，我们更新了基于MSN的纳米材料用于癌症治疗的最新进展。

2.药物包封机制

由于MSN具有高比表面积、孔结构和体积，因此MSN具有极好的载药能力并允许药物持续释放。图2显示了将药物装入MSN的主要方法：a）通过静电吸附或疏水作用将药物并入MSN的孔和表面，b）通过化学键将药物共价接枝到MSN的表面/内部多孔通道上，c）在纳米颗粒的合成过程中向MSN中掺杂药物。在本节中，我们将简要总结此主题。

将MSN与药物溶液简单混合进行吸附是将药物装入MSN的最常用方法。在生物条件下，由于合成过程中正硅酸乙酯（TEOS）水解后MSN中存在大量羟基，因此二氧化硅表面带负电，无需任何修饰。因此，水溶性带正电荷的药物更倾向于吸附在带负电荷的MSN孔和表面，形成稳定的MSN-药物复合物。此外，通过硅烷水解用羧基、磷酸盐、胺或巯基等官能团修饰的MSN可进一步增强具有不同电荷的抗癌药物对MSN的静电吸附。Meng等人将阿霉素（DOX）装载到带有OH、COOH、NH2和PO4基团修饰的MSN中，并比较它们的装载能力，证明PO4修饰的MSN在pH值为7.4时表现出最高的负载容量（PO4gt;COOHgt;OHgt;NH2，由于表面电荷不同，负载容量为8.4%gt;4.2%gt;1.2%gt;0.1%）。

疏水性药物通常通过疏水作用被装载到MSN的孔隙和表面。在一个典型的过程中，疏水性药物溶解在有机溶液中并与MSN溶液混合，然后净化和真空干燥以去除溶剂。尽管这种方法因其简单性而最常用，但在到达肿瘤部位之前，它会导致有效载荷在体内容易过早释放。为了避免药物过早释放，MSN的表面可以与各种官能团结合，作为保持器。由于上述基团易于表面修饰，一些药物可以通过化学反应与MSN结合。

例如，具有伯胺基的经典模型化疗药物DOX已通过异源双功能连接剂（N-琥珀酰亚胺基3-（2-吡啶基二硫代）丙酸盐）通过二硫键与MSN-SH的介孔共价共轭。在另一个例子中，DOX通过二酰肼聚乙二醇链与MSN表面通过醛基共价连接，其中DOX和连接物也可以充当pH敏感的把关者。另一种化疗药物喜树碱（CPT）也与MSN表面有类似的联系。然而，复杂的反应化学可能导致不理想的载药效率，使得这种方法在某些情况下不受欢迎。在另一种方法中，作为模型药物的小染料分子在粒子生长期间被掺杂在二氧化硅框架内。例如，在二氧化硅层生长过程中，亚甲基蓝（一种光动力治疗药物）被截留到二氧化硅基质中，从而将其对正常组织的毒性降至最低。

3.刺激反应性药物释放

刺激响应性药物递送系统旨在依靠肿瘤微环境中的特定线索释放药物，以控制局部药物浓度并将副作用降至最低。众所周知，肿瘤环境具有独特的生理特征，如酸性pH、缺氧和某些酶的上调。最近，刺激响应性给药系统已经被开发出来，以保护健康组织/器官免受有毒药物的伤害，并减少药物在到达靶点之前过早泄漏。到目前为止，针对温度、pH值、光照、ATP、酶、磁场和基于氧化还原的刺激响应性释放，已经被广泛开发出了多种刺激响应性药物递送载体

3.1. pH触发药物释放

由于肿瘤组织中糖酵解增强和乳酸生成增加（也称为Warburg效应），肿瘤中的pH值通常低于正常组织。因此，pH响应性给药系统在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。聚电解质多层膜（PEM）包含重复的电解质基团，可在不同pH值下发生转化，通常涂覆在MSN表面，用于pH触发药物释放。在中性或弱碱性环境下，聚电解质紧紧包裹MSN，抑制药物释放。在酸性环境下，聚电解质被触发膨胀或卷曲，从而释放药物。例如，MSN可涂有聚烯丙胺盐酸盐（PAH）/聚苯乙烯磺酸钠（PSS）的质子交换膜，其可提供pH敏感的溶胀和去溶胀机制，以控制药物释放动力学。另一个例子是，壳聚糖由于其链上含有大量的氨基而被广泛应用于pH响应性药物递送。氨基的电离/去离子作用使壳聚糖分子具有pH敏感性。在特定的pH条件下，壳聚糖带正电荷的氨基可以与海藻酸钠带负电荷的羧酸基团形成离子键，从而获得pH敏感的聚电解质层。因此，聚电解质层可以组装到MSN表面，以实现pH响应功能。Zhao等人开发了一种基于MSN的pH响应性给药系统，用于索拉非尼和熊果酸的协同传递。在本研究中，壳聚糖内酯仿生酸通过不耐酸的酰胺键共价结合在MSN表面。最终系统促进了两种药物在酸性条件下（pH值5.0）的高释放速率

3.2. 酶促药物释放

在包括癌症在内的许多疾病中都观察到了酶生理功能的失调。用于药物控制释放的酶触发二氧化硅纳米材料因其卓越的释放特异性和选择性而得到广泛研究。MSN被设计成使用随后的封盖剂或阻断剂来保存抗癌药物，如脂质、肽和蛋白质，这些可以在酶刺激下去除。例如，基质金属蛋白酶（MMPs）是一类分解细胞外基质成分的蛋白酶。它们在几种肿瘤类型的微环境中过度表达，并已证明在转移期间促进癌细胞从原发肿瘤迁移。因此，MMP2敏感连接物，如明胶，已用于酶触发药物释放，显示出相对较高的水解效率和可控药物释放

3.3. 氧化还原反应性药物释放

氧化还原电位广泛存在于肿瘤组织中，被认为是药物释放的有效生物触发因素。最有希望的氧化还原反应系统之一，谷胱甘肽（GSH）反应性MSN是基于细胞外液（10mu;M）和细胞内液（1-10 mM）中GSH浓度的显著差异而开发的。在一项有趣的研究中，MSN与（3-巯基丙基）三聚甲氧基硅烷功能化形成MSN-SH，然后通过二硫键交换反应与S-（2-氨基乙基硫基）-2-硫代吡啶盐酸盐（Py-SS-NH2）反应形成MSN-SS-NH2。将带有羧基的靶向剂共价接枝到MSN上，以实现对肿瘤部位的特异性递送。进入肿瘤细胞后，由于细胞内GSH浓度相对较高，MSN和配体之间的二硫键被迅速断裂，从而释放负载药物。

此外，MSN已通过金硫键或金氮键用金纳米粒子进行修饰，以提供GSH反应性裂解的特殊键。另一方面，金纳米颗粒具有形状相关的光学和光热性质，它们可以吸收近红外（NIR）辐射并将能量转换为热量，从而削弱药物与MSN之间的静电相互作用。一项研究表明，在GSH和NIR光照射下，DOX/MSN-Au的药物释放量高于没有GSH和NIR光照射的情况。

3.4. 磁刺激反应性释放

外部刺激（光、磁场和超声波）也被用于按需给药系统，不仅用于触发可控药物释放，还用于诊断和治疗目的。例如，基于MSN的磁性给药系统因其固有的磁性而得到广泛研究，这使得磁共振（MR）成像以及热能的产生（在交变磁场的存在下）能够实现胶囊药物的受控和增强释放。在我们之前的报告中，我们将Fe3O4加入到二氧化硅纳米颗粒中，证明在外部磁刺激下，肿瘤细胞中的纳米载体比没有磁刺激时积累得更多。磁铁与细胞之间的距离直接影响细胞的摄取和药物毒性MSN@Fe3O4纳米复合物，证明其作为具有磁靶向能力的有效药物递送系统的用途。

3.5. 超声引发药物释放

超声（US）响应是另一种很有前途的药物释放外部触发器，因为它具有非侵入性、非电离性、实时监测和临床安全性。US在图像引导活检中也很有用，因为它能穿透深层组织。热和空化是超声技术的两个重要物理机制，已被用于药物输送。Lv等人设计了一种微泡（MBs）封装的MSNs纳米系统，用于在美国图像监控下将MBs中装载的药物运送到靶区。在正负压交替循环的高强度聚焦超声（HIFU）下，MBs呈现交替生长和收缩，称为空化。US触发MBs破坏使释放的药物在通过气穴超越血管内皮屏障后到达目标部位，从而提高药物输送效率的同时减少副作用。

3.6. 多重刺激触发药物释放

MSN可以对不同的化学或生理刺激产生连续或同时的反应，从而进一步提高药物的释放效率。根据细胞外和细胞内pH值的差异，Hao及其同事报告了一种复杂的双pH敏感药物输送系统。所设计的复合结构以MSNs为核心，绿色荧光标记转铁蛋白（Tf）和二嵌段共聚物mPEG45 PDPAn层为双壳。

选择Tf密封MSN的孔隙，而mPEG45-PDPAn作为Tf-mPEG45-PDPAn的pH可控盖，在6.4-7.0范围内保持稳定，并在弱酸性肿瘤微环境中快速塌陷。Tf（等电点IP=5.9）层在进入内体后会被破坏∕溶酶体（pH值4.5-6.0）并在细胞内进一步释放药物。

Wen等人设计并合成了一种三重刺激（GSH、pH和光照）响应系统，该系统基于氧化铈纳米颗粒（CeO2NPs）修饰的MSN，负载有模型药物、DOX和光敏剂血卟啉（HP）。在高细胞内GSH浓度和低pH下，CeO2 NP可还原为铈离子，而HP在光照下的构象变化将破坏DOX-HP键，从而在三重刺激反应下释放系统中的DOX。与中性环境相比，该系统表现出较高的药物释放率，在酸性环境中，随着GSH和光照的增加，药物释放率高达60%，并且对癌细胞具有较高的特异性细胞毒性。

4.靶向策略

靶向纳米系统旨在将货物优先运送到肿瘤部位，避免健康组织受到剂量限制性副作用的影响，有可能提供一种有希望的治疗癌症的方法。基于EPR效应的被动靶向是药物递送系统最常见的体内靶向方法之一。然而，它缺乏特异性，其靶向效率受到纳米材料性质的高度限制，如化学结构、尺寸、电荷、亲水性和表面性质。为了解决这个问题，针对癌细胞或脉管系统上过度表达的特定受体的主动靶向策略，虽然在健康细胞中表达差，但在最近十年中得到了广泛关注。

多种靶向配体，如叶酸（FA）、甘露糖和转铁蛋白，已结合在MSN上用于肿瘤细胞靶向。例如，叶酸受体（FR）通常在许多人类癌细胞中过度表达，已被广泛用于肿瘤靶向和纳米材料治疗。我们的团队通过酰胺

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