通过1，3-偶极环化加成反应对哌嗪基-喹啉基二螺环杂环衍生物进行一锅法合成，并对其与人血清蛋白的结合进行荧光光谱和分子对接

Arul Murugesan 、Robert Moonsamy Gengan、Ramar Rajamanikandan、Malaichamy Ilanchelian

摘要：本文介绍了一系列新的双螺哌嗪基-喹啉基硫代噻唑啉-2,4-二酮基衍生物，并利用FT-IR、1H、13C、2DNMR等技术对其进行了研究。一种具有代表性的化合物1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-基)-2'-硫代-5,6,7,7a-四氢-1H,2H-噻唑啉-2,4-二酮双螺环化合物，用荧光淬灭滴定法研究了其与人血清白蛋白的结合能力，并对其与人血清白蛋白的结合能力进行了研究。添加该化合物可产生轻微的荧光淬灭和红移。计算了复杂反应过程的自由能变化，结果表明反应是自发的、高度有利的。分子分析表明，该结合态与从发射数据中得到的实验值一致。认为TYR-263是配合物中的结合区域。

关键词：1，3-偶极环化加成、微波辐射、HAS蛋白、分子对接

1.介绍

基于罗丹宁的分子显示出良好的生物活性，包括抗炎和抗高血压活性^[1]，因此在药物发现策略中被高度应用^[2]。吡咯并噻唑也具有广泛的生物活性，即：血红素保护^[3]、抗生素^[4]、抗糖尿病^[5]和抗惊厥作用^[6]。2，3-二氢4-喹诺酮衍生物^[7]是有机合成^[8]中的重要中间体，具有抗菌^[9]、抗疟疾^[10]、抗肿瘤^[11]、CRTH2拮抗剂受体^[12]和5HT6血清受体^[13]等多种性质。当这些化学物质被融合到一个分子中时，新分子的生物活性就会增加。

二螺环含二氮杂环化合物为 通常通过1，3偶极环加成反应^[14-18]制备。一种带有特定底物的烯烃亲偶极亲氮甲亚胺叶立德。特别是用五元杂环如取代的吡咯烷^[19]。当该反应以多种方式进行时，可能会产生强效药物化合物的化学档案，可以用于组合药物中进行分析 ^[20]。这些杂环含有两个SP3碳原子，具有不同环状部分的dispiro杂环是生物学上重要的^[21]分子。螺环羟吲哚是重要的药理学试剂，具有显著的细胞类型特异性抗癌特性^[22]。典型的例子有霍斯菲林^[23]，它是一种天然产物，螺胰蛋白酶体A和B^[24]和NITD 609，后者是MDM2-p53的非肽抑制剂^[25,26] (图1)。为此，本文报道了一种新的快速合成新方法，即从偶氮甲亚胺叶立德与各种靛红、苊烯中快速合成高性能的哌嗪基-喹啉基二吡咯烷和吡咯烷。采用微波辐射作为一种环境友好的工艺，在较短的时间内获得较高的产品收率。

此外，本文还描述了1rsquo;-(2-(4-甲基哌嗪基)-3喹啉基)-2'-硫代-5,6,7,7a-四氢-1H,2H-噻唑啉-2,4-二酮双螺环化合物的研究不仅为进一步了解所选底物与蛋白质的结合机制提供了有价值的信息，而且也有助于进一步提高其潜在的生物学和药物应用前景。

2 实验

2．1 化学品与设备

化学品从默克公司、西格玛·奥尔德里奇公司购买。通过TLC完成反应曲线。红外光谱为 在JASCO FT-IR-460上记录在4000-400 cm^-1的范围内，使用KBr颗粒分光光度计。核磁共振谱为 记录在Bruker Advance 400 MHz和600 MHz的仪器中。使用了质谱分析仪(HRMS)进行精确。还使用了CEM微波了仪器。在使用开放式毛细管的Buchi B-545设备上记录熔点。

2．2 合成取代2-（4-甲基哌嗪基）喹啉基-3-甲醛的一般方法

在本实验室已建立的一种新的反应体系。起始化合物2-氯-3-甲酰基喹啉(CFQ)（1）由乙酰苯胺、DMF和POCl₃通过Vilsmeir Haack反应。制备将0.001 mol的碳酸钾(0.002 mol)转移到圆形底的上，加入过量的2-氯-3-甲酰基喹啉。该混合物在200℃(方案1)下进行24 h的回流再反应，并对反应进行了TLC监测。反应完成后，将反应物冷却到室温，倒入冰水中。然后过滤，用水洗涤后干燥。粗品经硅胶柱层析和流动相丙酮(70:30)柱层析制得黄粉，收率90%(180℃)。FT-IR (KBr): 2979、2934、2643、2901、2358、2333、1693、1615、1593、1421、1372、1239、952、765、512、482 cm^-1。核磁共振氢谱 ( CDCl₃，400 MHz): delta;10.09 (1H，brs，CHO )，8.4 (1H，brs，Ar-H )，7.76 ( 1H，d，Ar-H，J= 8.48 Hz )，7.7 (1H，d，Ar-H，J =7.36 Hz )，7.62 (1H，t， Ar-H，J =1.44 Hz )，7.31(1H，t，Ar-H，J =0.84 Hz )，3.47 (4H，t，CH2， J =5.4 Hz )，2.6 (4H，t，CH2，J= 4.84 Hz )，2.3 (3H，s，CH3 )。13C核磁共振 (CDCl3，100 MHz): delta; 190，158，149，142，132，129，127，124，123，122， 54，50，45。TOF MS ES Calc. mass 256.1450, Found: 256.1449 Anal.Calc. For C15H17N3O: C, 70.56; H, 6.71; N, 16.46; Found: C, 70.58; H,6.72; N, 16.43.。该化合物经IR、1 HNMR、13C NMR、MS和元素分析充分表征。

2.3 合成取代的（Z）-5-（（2-（4-甲基哌嗪基）-3-喹啉基）亚甲基-2-硫代噻唑啉4-酮的一般方法

等分试样(0.001毫升)的(3)、罗丹宁(4) (0.001毫升)、醋酸钠(0.002摩尔)加入圆形底部容器中，并加入过量的冰醋酸。反应在120°C下回流6小时(方案2) 同时由TLC监控反应。反应完成后，将反应内容物冷却至室温并倒入冰水中。 然后过滤，用水洗涤并干燥。粗产物用甲醇重结晶，得到纯红色固体产物（5），熔点248-250°C。FT-IR (KBr): 3452、2964、2963、2731， 2611、2364、1641、1506、1419、1332、1232、1027、998、762 cm-1。 1 H NMR (400 MHz，DMSOd6): delta; 8.12 (1H，s，Ar-H )，7.85 (1H，d， J 7.44 Hz，Ar-H )，7.75 (1H，d，J 8.28 Hz，Ar-H )，7.67 (1H，dt， J 1.36 Hz，Ar-H )，7.42 (1H，dd，J 0.84 Hz，Ar-H )，6.90 (1H，S，C-H )， 6.73 (1H，S，NH )，3.12 (4H，t，J 4.48 Hz，CH2 )，2.49 (4H，m， J 1.68 Hz，CH2 )，2.15(3H，S，CH3 )。13 核磁共振( 100 MHz，DMSOd6 ) : delta; 200.7、178.4、158.7、146.4、137.6、135.1、131、128.6、127.5、125.4、125.1， 122.7、122.1、53.6、45.5、44.1、40.8、31。TOFMS ES m/z (rel. int.): m/z:369.08 [M] delta;. Anal. Calc. for C18H18N4OS2: C, 58.35; H, 4.90; N,15.12%. Found: C, 58.37; H, 4.88; N, 15.14%。这个化合物其特征在于IR，1H NMR， 13C核磁共振、质谱和元素分析中得到充分表征 (支持信息中的图5-8 )。

2.4 合成含有羟基吲哚体系的哌嗪基-喹啉基螺吡啶的一般方法（10a-c；11d-f；12g-i）

分别加入5和靛红衍生物（6）的等摩尔(1 Mmol)量，其次加入仲氨基酸肌氨酸(7)、L-硫代脯氨酸(8)和L-脯氨酸(9)。反应混合物波辐照射，在甲醇(25 mL)中回流15 min。反应完成后，经薄层色谱监测，将反应混合物冷却，真空条件下除去溶剂。该产品以硅胶为溶剂，以正己烷：丙酮(80：20)为洗脱剂，经柱层析得到黄色固体，再用甲醇和DMF(8：2)重结晶。

2 . 4 . 1 1rsquo;-甲基- 4rsquo;- ( 2 - ( 4 -甲基哌嗪基) - 3 -喹啉基) – 2”- 硫代二苯基[吲哚啉- 3，2rsquo; -吡咯烷- 3rsquo;,5” -噻唑烷] - 2，4” - 二酮( 10a )

黄色固体：熔点232-234°C，红外(KBr): 3463，3390， 3064、2920、2951、2364、2062、1664、1586、1419、1334、2229、1026， 909，761cm^-1 . 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): delta; 10.43(1H, s, NH), 8.37(1H, s, Ar-H), 7.94 (1H, d, J = 7.96 Hz, Ar-H), 7.81 (1H, d, J = 8.28 Hz,Ar-H), 7.68 (1H, t, J =7.28 Hz, Ar-H), 7.52 (1H, t, J =7.44 Hz, Ar-H),7.35 (1H, d, J =7.4 Hz, Ar-H), 7.24 (1H, t, J =7.36 Hz, Ar-H), 6.98 (1H,t, J = 7.48 Hz, Ar-H), 6.75 (1H, d, J = 7.68 Hz, Ar-H), 4.73 (1H, s, NH)，4.20 (1H, t, J = 8.64 Hz, C-H), 3.47 (6H, t, J = 7.76 Hz, CH2), 2.54 (4H,d, J = 8.48 Hz, CH2), 2.08(6H, s, CH3).¹³C NMR (100 MHz, DMSOd6): delta; 206.4, 176.9, 145.2, 143.8, 136.4, 129.8, 129.2, 127.8, 127.3, 126.9,126, 125.4, 121.8, 109.5, 78.2, 54.3, 45, 40.1, 34.8, 30.6.。卡莱克分析发现。适用于C₂₈H₂₈N₆O₂S₂: C, 61.74;H, 5.18; N, 15.43%。 发现: C, 61.76; H, 5.20; N, 15.43%。

2 . 4 . 2 5 -氯- 1rsquo; -甲基- 4rsquo;- ( 2 - ( 4 -甲基哌嗪基) - 3 -喹啉基) – 2”-硫代二苯基[吲哚啉- 3，2rsquo; -吡咯烷- 3rsquo;,5” -噻唑烷] - 2，4”-二酮( 10b )

黄色固体：熔点250-252°C，红外(KBr): 3463, 3390,2963, 2602, 1637, 1583, 1419, 1330, 2231, 1026, 967, 762, 732 cm^-1。1H NMR (400 MHz, DMSOd6): delta;9.90 (1H, s, NH), 8.35 (1H, s, Ar-H),7.98 (2H, d, J =7.72 Hz, Ar-H), 7.79 (2H, d, J = 8.36 Hz, Ar-H),7.69-7.73 (2H, dd, J =5.64 Hz, Ar-H), 7.54 (1H, s, Ar-H), 7.46 (1H,s, NH), 3.85 (1H, d, J frac14; 11.32 Hz, C-H), 3.51 (4H, d, J= 9.52 Hz, CH2),3.30 (6H, t, J=11.08 Hz, CH2), 2.88 (3H, s, CH3), 2.03(3H, s, CH3).¹³C NMR (100 MHz, DMSOd6): delta;206.2, 197.6, 167.7, 166.9, 145.5, 138.3,131.2, 128.4, 128.3, 126.6, 125.2, 124.1, 123.9, 120.6, 119.2, 116.4,113.5, 110.7, 68.45, 67.28, 52, 46.8, 42.1, 31.7, 31.2, 31.1, 29.3, 26.7。卡莱克分析发现。适用于C28H27ClN6O2S2: C, 58.07; H, 4.70; N, 14.51%。 发现: C, 58.05; H, 4.72; N, 14.50%。

2 . 4 . 3 1rsquo; -甲基- 4rsquo;- ( 2 - ( 4 -甲基哌嗪基) - 3 -喹啉基) - 5 - 硝基- 2”-硫代二苯基[吲哚啉- 3，2rsquo; -吡咯烷- 3rsquo;,5” -噻唑烷] - 2，4”-二酮( 10c )

黄色固体：熔点243-24

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