通过双铜和光催化的sp3 C–N脱羧偶联外文翻译资料

通过双铜和光催化的sp3 C–N脱羧偶联

Yufan Liang, Xiaheng Zhang amp; David W. C. MacMillan 美国新泽西州普林斯顿市普林斯顿大学默克催化中心

摘要：在过去三十年中，在开发利用钯、铜或镍催化构建sp2碳氮（C–N）键的方法方面取得了相当大的进展^1,2。然而，加入烷基底物以形成sp3 C–N键仍然是交叉偶联化学领域的主要挑战之一。在这里，我们证明了铜催化和光催化的协同结合可以提供一个通用平台来应对这一挑战。这种交叉偶联系统使用天然丰富的烷基羧酸和市面上出售的氮亲核试剂作为偶联剂。它适用于多种一级、二级和三级烷基羧酸（通过碘激活），以及大量氮亲核试剂：氮杂环、酰胺、磺酰胺和苯胺可以进行C–N偶联，以提供N-烷基产品，在室温和短时间内（五分钟到一小时）具有良好的效率。我们证明，这种C–N偶联方案利用含有多个胺基的底物具有高的区域选择性，也可以应用于复杂的药物分子，从而能够实现分子复杂性的快速构建和生物活性药物的后期功能化。

关键词：无

在有机化学领域，C–N键的有效构建非常重要，因为含氮基序广泛存在于各种天然产品、药物和功能材料中^3–5。sp2 C–N键的形成有几个值得注意的途径，包括Buchwald–Hartwig反应、Ullmann耦合和Chan–Lam反应。然而，sp3C–N键的形成通常依赖于经典方法，例如氮亲核试剂和卤代烷之间的亲核取代反应⁸、使用氮亲核试剂对醇进行的Mitsunobu烷基化⁹、羰基还原胺化¹⁰或烯烃加氢胺化¹¹。最近，几个研究小组报告了过渡金属催化的氮亲核试剂与脂肪族卤化物的烷基化反应变体^12,13。1894年，Curtius报告酰基叠氮化合物重排形成含C–N的脂肪族底物¹⁴。我们质疑是否有可能将这一概念扩展到复杂的、药用相关的含氮片段，从而在一步中加速获得类似药物的复杂性。

光氧化还原和过渡金属催化（称为金属光氧化还原催化）的协同合并导致了许多交叉偶联反应的发展，这些反应目前在广泛应用于制药行业广泛采用¹⁶。镍和光氧化还原催化的结合使得利用丰富的烷基羧酸¹⁷和醇¹⁸能够有效地构建C（sp3）–C（sp2）和C（sp3）–C（sp3）键。在这里，我们表明，涉及铜代替镍的金属光氧化还原催化能够在一般意义上形成烷基sp3 C–N键，而无需使用烷基卤化物或其他原型亲电试剂。更具体地说，我们希望将光氧化还原反应从碘翁羧酸盐（从羧酸原位衍生）形成烷基自由基的能力与铜长期以来参与还原消除形成碳-杂原子键²的倾向结合起来。通过利用烷基羧酸和氮亲核化合物（如杂环芳烃、磺酰胺类、酰胺类和苯胺类）广泛丰富的性质，我们希望设计一种新的片段偶联反应，该反应将具有广泛的用途，但在机理上与已建立的烷基化反应正交（图1）。最近，已经报道了两种考虑到这一目标的方法^19,20，这些方法说明了铜在脱羧机制中的功能。

图2a概述了sp3碳与氮亲核试剂脱羧偶联的详细机理。已知光催化剂Ir(F-Meppy)₂(dtbbpy)PF₆(1)(F-Meppy=2-(4-flunyl)-5-(methyl)pyridine,dtbbpy = 4,4ʹ-di-tert-butyl -2,2ʹ-bi-pyridine)的激发会产生长寿命三重态*Iriii络合物2（寿命tau;为1.1mu;s）²¹。同时，我们提出，将氮亲核试剂11与铜（i）预催化剂配位，然后进行去质子化，很容易形成铜（i）-氨基物种3。激发态*Iriii络合物2（E_1/2^red[*Irⁱⁱⁱ/Irⁱⁱ]=0.94 V，溶液CH3CN参比电极为标准甘汞电极相比）²¹，应该快速氧化该铜（i）络合物3（E_1/2^red[Cuⁱⁱ（BPhen）₂/Cuⁱ（BPhen）₂]=0.08 V，溶剂为DMF，参比电极为标准甘汞电极），BPhen=4,7-二苯基-1,10-菲罗啉）²²，生成相应的铜（ii）-氨基体系4和相应的铱（ii）络合物5。在这一阶段，我们认为碘亚甲基二羧酸盐8很容易被新形成的铱（ii）物种5还原（E_1/2^red[Irⁱⁱⁱ/Irⁱⁱ]=minus;1.50V，溶剂为CH₃CN²¹，参比电极为标准甘汞电极；E_p[8/8^bull;minus;] =minus;1.14 V，溶剂为CH₃CN，参比电极为标准甘汞电极），以产生羧基自由基，在CO2挤出^23,24时将产生所需的烷基9，同时重构基态光催化剂1。在这一阶段，我们预计铜（ii）-氨基络合物4将捕获烷基9形成铜（iii）络合物10，经还原消除²⁵将产生所需的片段偶联sp3 C–N含加合物12，并再生铜（i）催化剂3。

我们首先使用三种电子不同的氮亲核试剂（吲哚11a、氮吲哚11b和吲哚唑11c，图2b），作为烷基化试剂的环己基羧酸6，以及范围广泛的铜（i）和光解催化剂，研究了提议的sp3 C–N偶联。使用Ir（F-Meppy）₂（dtbbpy）PF₆作为光催化剂，CuTC（TC=噻吩-2-羧酸盐）作为铜催化剂，BPhen或dOMe-Phen（dOMe-Phen=4,7-二甲氧基-1,10-菲罗啉）作为配体，BTMG（BTMG=2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍）作为碱，暴露于34-W蓝光发光二极管（LED）下，可在所有三种底物上以良好至优异的效率实现所需的脱羧基sp3 C–N偶联（产率分别为60%、76%和90%）。值得注意的是，一系列对照实验表明，尽管在所有情况下，铜（i）催化剂都对所需的C–N键形成至关重要，但光和/或光催化剂的缺乏对反应效率有着深远的影响，这取决于所使用的氮亲核试剂。更具体地说，吲唑11c的烷基化在有或没有光催化的情况下都是成功的（90%的产率分别比86%的产率高），而当光照和铱光催化剂与铜结合时，吲哚11a和氮杂吲哚11b的产率和反应时间显著提高（吲哚11a，60%，产率为7%；氮吲哚11b，76%，产率为47%）。我们推测，当铜（i）-氨基物种3足够富电子，能够与碘代二甲酰亚胺二羧酸盐8进行直接电子转移，从而消除了氧化还原催化剂作为电子穿梭器的要求时，非光子机制是可能的。然而，当铜（i）-氨基物种3没有充分还原或形成缓慢时，光激发电子穿梭催化剂的存在对于实现有用的效率必不可少。事实上，后一种情况被发现是最常见的，在非光子条件下，只使用一小部分底物就能获得有用的产量（非光子条件的产率在图3和图4的括号中报告）。因此，铜和光催化剂与光的结合被认为是评估广泛的sp3 C–N交叉偶联反应的最佳方案。

在确定了优选的反应条件后，我们接下来通过探索羧酸烷基化伙伴的范围来检查这种新的C–N片段偶联的普遍性（图3）。值得注意的是，在这个新方案中，可以使用多种烷基羧酸，以提供N-烷基杂芳基衍生物的良好效率。需要强调的是，在所有情况下，反应均在室温下1小时内完成。本方案的另一个特点是，图3所示的所有情况下，只产生一个区域异构体，这与传统的N-烷基化反应相比具有显著优势。事实上，一系列不同取代的伯烷基酸可以很容易地参与这种新的C–N偶联（13–21，产率为50–82%）。此外，这些温和的反应条件与一系列常见官能团兼容，例如末端烯烃（17,产率为64%）、末端炔烃（18,产率为80%）、硝基（19,产率为50%）、酯（21,产率为80%）和受保护胺（分别为16和20,产率为63%和82%）。与许多已建立的烷基化反应相比，酸基附近的空间位阻也具有良好的耐受性，新戊基体系的成功加入（15,54%产率）就是一个例子。此外，直接N-甲基化（13，65%产率）也可以通过使用市售的MesI（OAc）₂7执行C–N耦合方案来实现。最后，我们成功地将这种偶联技术应用于醇、酮和内部烯烃这三种复杂的天然产物。所有这些都被发现高效地参与脱羧N-烷基化反应（22-24,产率为54%-76%）。

接下来，我们试图探索仲烷基羧酸作为烷基化剂的范围。重要的是，大量含环羧酸盐可用于获得N-环烷基化加合物，效率良好的卓越（26-31，产率为40%-85%）。此外，这种新的转化并不局限于环状体系，例如无环仲烷基的快速结合（25,产率为61%），这是一种利用已建立的烷基化方案不容易实现的转化。补充信息和扩展数据图1详细说明了使用其他仲烷基酸进行sp3 C–N偶联的另外六个示例。

这种脱羧基C–N偶联方法的一个显著特点是，含有叔碳的羧酸的数量可以很容易地用于制备的杂芳基N-叔烷基衍生物，该反应具有良好或优异的效率（32–36，产率为53%–80%）。考虑到使用叔烷基卤化物的N-烷基化通常难以实现，如果不是不可能的话，这一点尤其重要。鉴于最近对将刚性双环结构结合到类药物化合物的兴趣，例如双环[1.1.1]戊烷核心（如产品36所示）²⁶，我们预计这种光介导的N-烷基化方案将会立即适用于大范围的药物化学项目。事实上，使用市售的羧酸和二乙酸碘代三甲基苯（在室温下不到1小时），仅在一次操作中就获得这些桥联双环芳基异构体，这应该能使该方法快速得到应用。

接下来，我们将注意力转向这个新的催化烷基化方案中氮亲核组分的范围（图4）。几乎每一类与药物相关的氮杂环化合物，包括但不限于吲哚唑（37和38，产率分别为81%和73%）、氮杂吲哚（39和40，产率分别为89%和75%）、吲哚（41，产率为58%）、吡唑（42和43，产率分别为98%和68%）、吡咯（51，产率为75%）、咪唑（52，产率为68%），三唑类化合物（53,产率为90%）、苯并咪唑类化合物（54,产率为67%）、苯并三唑类化合物（55,产率为80%）、嘌呤类化合物（56,产率为60%）和咔唑类化合物（57,产率为46%）可成功用于以良好至优异的效率提供N-烷基产品。此外，补充信息和扩展数据图2和3中详细说明了另外42个使用其他氮杂环的示例。对于酸性与吡唑相同或比更强的亲核试剂（如吲唑类、三唑类和咪唑类），通常不需要添加外源性碱。产生的羧酸阴离子碘代二甲基硅氧烷二羧酸盐8（图2a）还原后，可作为弱碱。一个值得注意的特点是，这种杂环C–N形成机制对具有多个N-烷基化位点（例如，吡唑、咪唑、三唑、吲唑和苯并咪唑）的底物具有优异的区域选择性（图4）。在这一阶段，我们假设连接性铜络合物的相当大的空间体积确保了sp3 C–N偶联至少在这些杂芳香亲核试剂的受阻位置发生。这一结果与经典的烷基化方法形成鲜明对比，后者通常会产生区域异构混合物。使用我们的非光子条件对其中几个氮杂环进行了测试，相应的产率如图4中的括号所示。很明显，尽管这些亲核试剂可以在没有光的情况下形成C–N（51–57，产率为7–39%），双铜和光氧化还原方案可以实现更广泛的范围和更高的效率，为这种新的C–N杂环偶联反应提供了更通用的方案。

如图4所示，这种脱羧C–N偶联方法不限于氮杂环的交叉偶联。在我们的优

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