银（I）作为一种广泛适用的均相催化剂，可以有氧条件下在水中把醛氧化为羧酸--“银镜”：化学催化

Mingxin Liu, Haining Wang, Huiying Zeng, Chao-Jun Li*

这是均相银（I）在水中催化氧化醛的第一个案例报道。对不同的脂肪族和芳香族醛50多例，包括天然产品，进行了测试，并成功地进行了有氧氧化得到了极高的收益率和相应的羧酸。反应条件非常温和，环保要求环只有一个非常低的银（I）催化剂投料，使用大气中的氧作为氧化剂和水作为溶剂，并允许与我们的催化剂只有2毫克的规模氧化。产物大多数情况下完全不需要色谱纯化。

氧化是有机化学家实现不同有机化合物转化的中心任务。其中，醛氧化得到羧酸是最有名和最常用的方法（1，2），例如，通过化学计量使用Cr（IV）的琼斯试剂（3，4）、银（I）-根据Tollen的反应（5），Cu（II）的斐林反应（6），高锰酸盐试剂（7）。虽然人们一直认为醛氧化很容易，但实现高效清洁的醛羧酸转化和在温和环保的条件下得到酸的方法仍然稀缺。即使在今天，大多数这样的反应仍然需要使用化学计量的有害氧化剂（8–25）和有害的溶剂。

由于其具有天然丰度和固有的绿色特性，水对于化学家来说一直是一个理想的溶剂（26 - 28）。虽然在生物氧化利用酶或微生物利用水是公认的，但直到2000年，谢尔登才建立了一个水相催化氧化法（35，36）。然而，这种方法仍然需要贵金属（钯），高压力（30千帕），和大量的添加剂（TEMPO）。2008、田等，利用银（I）/铜（II）氧化物的多相催化剂催化水相氧化醛（37），但该方法具有高的催化剂投料、非常有限的底物范围、和副反应等缺点。2009，吉田和他的同事报道一种水溶性的氮杂环卡宾（NHC）催化醛的氧化反应（38）。然而，这种方法还需要加入N，N -二甲基甲酰胺/水的比例为10:1的混合溶剂，是一个完整的水相氧化。近日，2014，韩和他的同事报道了多功能的银和NHC的配合物的催化对酒精的完全氧化（39），但方法仍需要机溶剂和无水条件。在这里，我们希望介绍一个高效，可以广泛适用的，用均相的银（I）以水为溶剂对醛催化氧化的方法，反应在常压下以氧气或空气的氧气作为氧化剂在温和条件下进行（图1）。

图 1催化氧化的亮点

-卓越的效率

-常压的氧气和在5摄氏度的水里，极低的催化剂投料(较长的时间里2mg可以催化克级别）

-几乎不需要色谱分离

我们开始研究，通过引入各种银（I）的盐或复合物，在没有密封管的气球下以苯甲醛为标准的一个大气压下（表1）。我们发现无机盐的存在下对于催化效率的影响显著（例如，条目1和2）。当反应通入了氧气，得到了非常低的产率（entry3），反映了化学当量的醛氧化。盐的阴离子被拿去检测。除甲酸，只有氟化物和四氟硼酸盐得到了氧化产物（entry4-7）。考虑到四氟硼酸可能会发生水解提供氟，氟被选为进行进一步的调查的阴离子。检查阳离子后，令人惊讶的是，它是唯一一个使醛氧化的条件（entry8-11）。因此，选择氟化钠作为盐的优化条件。然后我们测试了不同的配体（entry12至14）发现螯合联吡啶为配体和非配位离子PF₆^—作为反离子的结合（entry14）得到的产量达到了相应的氧化质量。在相同的大气压力下从空气换到氧气也得到了不同定量的产率（entry15）。作为对照实验，没有银催化剂的情况下只有微量的产品生成。

一系列常见的醛，包括脂肪族和芳香族有不同的官能团都是这个催化反应研究的范围（表2）。除了苯甲醛，其他都得到了定量的产率（entry 1, compound 1）。脂肪族1-辛醛也得到相应的酸定量产量(entry 2, compound 38)。苯丙醛和1 -萘甲醛分别提供了非常好的86%和88%的收益率 (entries 3 and 4, compounds 49 and 4)。对氟苯甲醛反应只给了34%收率(entry 5, compound 16)，而对氯苯甲醛反应得到100%的原料回收 (entry 6, compound 18)。令人惊讶的是对于不饱和醛即使消耗所有的原料，也还是没有想要的产品生成 (entry 7, compound 47)。非共轭烯丙氧基苯甲醛的原料转化率非常低，没有期望的产品 (entry 8, compound 12)。大茴香醛、洋茉莉醛具有额外的含氧官能团也得到了百分百的原料回收(entries 9 and 10, compounds 6 and 5)。我们推测这些低效率的反应可能是与氮氧键，碳碳双键之类的化学键在Lewis酸银（I）中心同一分子内的醛羰基造成了成了反应竞争。

由此我们推测需要一个更强的配位配体协调来释放AG（I）中心。

使用胡椒醛在此条件下不反应，我们以此作为模型底物，以磷和NHC配体进行了实验（表3）。除了特例，所有的实验都是在室内的光照条件下进行，无需遮光。 使用[(CF3)2CHO]3P这样贫电子的配体我们只得到21%的收率。此外，一些分解的洋茉莉醛的formacetal结构也得到了显示 (entry 2)。 AgPF6与更富电子的trifurylphosphine组合用核磁得到较好的66%产率(entry 3)。然而，一些分解（约15%）的缩醛还有待观察。AgPF6和NHC配体IPr组合得到的催化剂得到的催化效率较低(entry 4)。令人吃惊的是，我们将AgPF₆换成和Ag₂O则得到了几乎定量的产量（entry 5）。产品从反应混合物里分离是很容易的：对于水的反应混合物，只要用普通的非–有机溶剂和水混合然后酸化，然后用乙醚萃取。产品无需进行色谱分离，就可以得到纯度极高的产品。当加入一半的碱量时，得到50%的产率，表明碱的存在是反应必要的驱动。然后我们在没有纯氧的情况下进行对照实验，令人惊讶的是在一个大气压在氩气环境下用普通的在空气中储存的蒸馏水作溶剂也得到了66%的产率(entry 10)，而且在无氧条件下几乎检测不到产物(entry 11)。应当注意的是，可见光不改变反应效率。

在优化的反应条件下，我们选择了一系列更多的醛基系列底物来考察底物范围适用性(Table 4)。令我们满意的是，我们使用的所有的醛，都得到优异的产率。使用的R基团的芳香醛（苯甲醛，苯甲醛，5-indancarboxaldehyde，或1 -萘甲醛）都以定量或接近定量转化成产物(compounds 1 to 4。在不考虑取代基位置的情况下，我们测试的所有单、双、三甲氧基取代的富电子芳香醛均得到了定量或接近定量的产率 (compounds 6 to 9)。值得一提的是，我们对胡椒醛的反应条件进行了研究同样也得到了一定的产率(compound 5)。更加疏水的4-（戊氧基）苯甲醛和4-（己氧基）苯甲醛也分别得到了优秀的94和90%的收益率（compounds 10 and 11）。4-allyloxy-benzaldehyde也得到了定量的产率，产物的双键完好无损没有发生Claisen重排(compound 12)。而探究4-benzyloxy-benzaldehyde时减少了65%的产量，可能是由于对苄氧基裂解导致（compound 13）。

除了那些富电子的醛，当有一个溴连接到 3-bromo-2,4-dimethoxybenzaldehyde 和5-bromo-1,3-benzodioxole-4-carboxaldehyde只是产量略微减少(compounds 14 and 15），原因可能是发生了螯合。其他所有的卤代芳香醛包括氟、氯、溴和一些拟卤素氰基取代的苯甲醛，无论哪个取代位置都可以获得一个定量的转换(compounds 16 to 24）。对于对苯二甲醛的醛基氧化也获得了一定的收率(compound25)为了验证这种选择性，我们使用了包括4-甲酰苯甲酸在内的标准反应作为原料并得到了原料定量的回收。

Table 1.反应条件研究

醛中另一种羰基的存在，不是酸，但不影响氧化收率：4-acetylbenzaldehyde和4-acetaminobenzaldehyde都有定量的产率(compounds 26 and 27）。4-羟甲基苯甲醛也得到了定量的产率(compound 28)。对于4-quinolinecarboxaldehyde，产量有所降低（57%，compound 29），可能是由于喹诺酮类药物中氮的强配位作用。其他杂环芳香族醛类如糠醛和2-thiophenecarboxaldehyde也氧化得到一个固定的产率。而2-thiophenecarboxaldehyde降低至60%的收益率 (compounds 30 and 31)，可能是由于噻吩中硫原子的强配位作用。由硝基和甲基取代的最缺电子芳香醛类苯甲醛无论取代位置在氧化反应中均得到了固定的产率(compounds 32 to 35)。

Table 2. 底物范围研究

Table 3.提高反应兼容性的研究。

Table 4.底物范围研究。

我们对各种脂肪族醛进行了测试：线性己醛、庚醛、辛醛、甚至非常疏水的醛都得到定量的氧化产物(compounds 36 to 39)。同样，有支链的2-甲基丁醛、2-甲基戊醛，2-乙基和2-乙基己醛也得到定量的产率(compounds 40 to 43)。拥有双键共轭的羰基的3-甲基-2-丁烯醛的产量为77%略有降低 (compound 44）。香茅醛只得到一个60%的产率而柠檬却给了一个很好的86%的收益率(compounds 45 and 46)，说明碳碳双键会轻微得干扰氧化。芳基取代的共轭肉桂醛和alpha;- methylcinnamaldehyde的氧化产率比较好(compounds 47 and 48)。苯丙醛和phenylpropionaldehyde也得到了定量的产量(compounds 49 and 50)。4-硝基取代的肉桂醛得到了略有降低的91%的产率(compound 51)。紫苏醛作为一种天然产品，广泛用于食品香料，它也得到了不错的收率(compound 52）。abietadien-18-al是一个更复杂的三醛，随着反应温度额压力增加我们把它成功氧化成了松香酸(compound 53，Fig. 2)。

最后，我们用一克规模进行苯甲醛氧化实验 (Fig. 3)。为了经济实用，我们比标准模板降低了溶剂和催化剂的量。我们只用了2毫克的银（I）催化剂{约等于0.036摩尔% [ 360 ppm（百万分率）]催化剂装填}，560毫克的氢氧化钠，1.4毫升苯，10毫升的水，并使用附加的气球在1个大气压下的氧气环境下，得到了82%的优秀产率，并且在50℃下反应48小时以后得到了超过1,4g的分析纯的苯甲酸。这表明，我们的方法可以很容易地应用到工业水平。

我们在研究结果的基础上，提出了一个合理的反应机制，涉及两个催化循环，如图3所示：一个周期是从醛到氢化物，而另一个则是在水中活化氧分子。每个循环消耗一分子醛并产生一个羧酸分子。

Fig. 2. Abietadien-18-al 有氧氧化

Fig. 3. 克级反应

Fig. 4 循环机理

两串联循环协同操作提供了非常清楚的氧化机理。此前有报道过银（I）氧化物和NHC配体得到一个NHC Ag（I）-氯络合物（40）催化剂。在盐引入到我们的NaOH水溶液同时，Clminus;取代羟基的化合物给NHC Ag（I）-OH催化剂的种类提供了新思路。催化剂和醛上的羰基双键发生配位然后置换-OH变成-H。可能通过亲核攻击-OH，其次是beta;氢消除（图4A）或是一个四元环的过渡状态，然后-OH和-H交换同时发生（图4B）。然后催化剂释放羧酸作为产品。银（I）-氢化物的存在已经被我们的最近的许多研究表明，（41–43）近日也被直接检测到（44）。我们还进行了对该机制的简要计算研究（在补充材料详细）。由于其电子相似，为降低计算复杂度，我们使用了一个简单的分子模型，简化了复杂的NHC配体转化为一个简单的三甲基膦配体。结果显示当银中心作为强给电子配体去配位时，氢化银（I）中间体的存在是有可能的。计算结果支持四元环过渡态，然而，考虑到计算的简化，还没有这样一个途径证明。我们初步设想，银（I）-氢化物负责氧气在水中的活化，产生了银（I）-过氧中间体。然后过氧化氢亲核进攻另一个羰基的醛。对醛的氢的提取是通过银与类似的beta;氢消除反应（44）。然后，银（I）-氢化物的配体改变过氧酸给相应的羧酸和释放水分子。最后剩下的羧酸取代羧酸盐和氢氧化物释放再生银（I）-氢氧化物催化剂。

总之，我们已经发现了第一例均匀的银（I）-催化氧化水中的醛反应发生在一个非常温和的温度下，以水为溶剂，大气中的氧气作为氧化剂。该反应可以进行银（I）投料很低的情况下反应（克级实验360 ppm的催化剂）。对超过50个不同的种醛进行了测试，所有的醛转化成相应的羧酸以及获得最优秀的定量的产率。反应具有很好的通用性和各种可能的这个反应的应用。对银（I）的机制和其他潜在的应用进一步的研究催化剂是目前在我们的实验室进一步的课题。

REFERENCES AND NOTES

1.P. Y. Bruce, Organic Chemistry (Prentice Hall, Englewood Cliffs, NJ, ed. 7, 2012).

2.T. J. Collins, Designing ligands for oxidizing complexes. Acc. Chem. Res. 27, 279–285 (1994).

3.R. L. Shriner, E. C. Kleiderer, Piperonylic aci

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